Az orális antikoaguláns-terápia monitorozása

Az antikoaguláns-kezelés célja a trombusformáció prevenciója, akut trombózisban pedig a trombus további növekedésének megakadályozása. Az antikoaguláns-kezelés történhet parenterálisan vagy orálisan. A hosszú távú kezelés zömmel orális antikoaguláns készítményekkel valósul meg. Az orális antikoagulánsok több évtizede használt K-vitamin antagonista (VKA) csoportjába tartozó készítmények – a kumarinok (warfarin, phenprocumon, acenocumarol) – a K-vitamin-metabolizmus gátlásával a poszttranszlációs módosítást igénylő véralvadási faktorok aktiválhatóságát akadályozzák. Az új orális antikoagulánsok – amelyek a X-es véralvadási faktor és a trombin direkt gátlásával fejtik ki hatásukat – mindössze néhány éves múlttal rendelkeznek, azonban számos előnyt kínálnak a tradicionális antikoaguláns-kezeléssel szemben: kiszámítható farmakodinamikával gyorsan hatnak, maximum 12 órás féléletidővel elég gyorsan ürülnek, rutinszerű monitorozásuk nem szükséges, ugyanakkor nincs antidótumuk és indikációs körük még nem végleges. 

Hazánkban a 2012-es évben az új orális antikoagulánsok (Xarelto, Pradaxa) alkalmazásának aránya az OEP adatai alapján az összes orális antikoagulánscsoporton belül mindössze 0,15 százalékos volt, tehát itthon egyelőre szinte kizárólag klasszikus módon, VKA-készítményekkel történik a betegek tartós antikoaguláns-kezelése. Ez az esetek 89,4 százalékában a rövidebb felezési idejű (2–8 óra) acenocumarol (Syncumar), 10,4 százalékában a hosszabb felezési idejű (32–43 óra) warfarinkészítmények (Marfarin, Warfarin, Marfagen) alkalmazását jelenti.

A VKA-kezelés monitorozása

A VKA-készítmények farmakokinetikai hatása nehezen előrejelezhető. Ennek több oka van: egyrészt a gátlandó target enzim alapaktivitásában (K-vitamin-epoxid reduktáz, VKORC), valamint a VKA-készítmények metabolizálását végző enzimek (citokróm P450 enzimek, amelyek közül warfarin esetében legfontosabb a CYP2C9) gyorsaságában jelentős individuális, genetikailag kódolt különbségek vannak. Emellett a diétás szokások és az antibiotikum-kezelések miatt állandóan változó K-vitamin-ellátottság és a gyógyszer-interakciók jelentősen befolyásolják a szükséges dózis nagyságát. Kevés olyan gyógyszer van, aminek az individuális dózisigénye annyira változatos lenne, mint a VKA-készítményeké. Mindezek következménye, hogy a VKA-kezelés hatékonyságát monitorozni szükséges. Bár a warfarin esetében számos, részben validált, a fenti változókat és az enzimek genetikai polimorfizmusait is figyelembe vevő dozírozó program vagy adagolási algoritmus létezik, ezek az acenocumarolra általában nem alkalmazhatók, és csupán az induló és fenntartó dózisok könnyebb megállapítását teszik lehetővé, magát a monitorozást nem váltják ki.

A monitorozás protrombin idő (PI) vizsgálattal, a származtatott INR-érték alapján történik, mivel a PI mérésére használt különböző reagensek és mérőműszerek eltérő másodpercértékekkel jelzik a VKA-készítmények hatását. Az INR (International Normalised Ratio) a PI standardizált kifejezési formája, ami összevethetővé teszi a különböző PI-reagensek által mért PI szekundumértékeket a stabilan beállított antikoagulált betegek esetén. Az INR számítása: a beteg és a kontroll plazmájából mért PI hányadosaként nyert protrombinráta ISI értékre emelt hatványa, ahol az ISI   (International Sensitivity Index) a PI-reagens gyártója által feltüntetett koagulométer-specifikus, dimenzió nélküli mutatószám (az érzékenyebb, hosszabb PI-t adó reagenseknél ez a szám kisebb, míg kevésbé érzékenyeknél nagyobb).

Az INR-érték céltartománya

Az INR-monitorozás gyakoriságának szükségességével kapcsolatos irányelvek konszenzuson alapulnak, nem klinikai tanulmányokon. Az orális antikoaguláns-kezelés beállításának fázisában heti gyakoriság javasolt. Az irányelvek javaslatai alapján stabilan beállított antikoagulált betegnél 4–6 hétnél gyakrabban nem szükséges az INR kontrollálása. Gyakoribb ellenőrzés indokolt instabil eredmények esetén, az adagolás vagy a kiegészítő gyógyszerelés változtatásakor, illetve egyéb betegség fennállása esetén.

Az orális antikoaguláns-kezelés INR-céltartománya függ a kezelés indikációjától és a beteg trombotikus eseményekre vonatkozó személyes és családi anamnézisétől, esetleges öröklött vagy szerzett trombofíliájától. A kívánatos INR-céltartomány leggyakrabban 2–3. A tromboembóliák kockázatának csökkentéséről és kezeléséről szóló Részletes Szakmai Irányelv 2009 óta segíti a különböző klinikai helyzetekhez való adaptálást.

Fontos praktikus kérdés, hogy mennyire kell az INR értékének emelkednie vagy csökkennie ahhoz, hogy a VKA dózisát változtatni kelljen. A stabilan antikoagulált betegek INR-értéke is folyamatosan változik az INR-mérés analitikai varianciája (azonos minta sokszori analízise során tapasztalt mérési különbség) és az INR-érték biológiai varianciája (egy betegben különböző időpontokban mért INR-értékek közti különbség) miatt [Fraser, C. G., Crit Rev Clin Lab Sci, 1989]. A kritikus differencia az a különbség két INR-érték között, amelyet nem lehet csupán e két variancia révén magyarázni, tehát olyan INR-változás, amely valós farmakológiai hatásváltozást jelent. Az antikoaguláns-kezelés stabil fázisának INR-értékére jellemző biológiai, valamint analitikai variabilitásértékeket használva kiszámolható, hogy az INR-érték ±25 százalékos változása 95 százalékos valószínűséggel igazi változás, azaz az antikoaguláns-kezelés farmakológiai hatásváltozásának következménye. Az INR 2,5-ös célértéke esetén a VKA dózisát nem javasolt változtatni mindaddig, míg az INR értéke ±25 százalékkal nem változik, azaz 3,1 fölé emelkedik vagy 1,9 alá nem süllyed, ami a leggyakrabban alkalmazott INR 2,0–3,0 terápiás intervallummal is jól korrelál.

Az antikoaguláns-kezelés legfontosabb szövődménye a vérzés kialakulása. 4,5-es INR felett lényeges relatív vérzésveszély-emelkedés tapasztalható [Palareti, G., et al. Lancet, 1996], ugyanakkor az akut súlyos vérzések abszolút rizikója igen kicsi. A 48 órán belüli, kórházi felvételt igénylő vérzések rizikója INR 4,5–6,9 esetén 0,1–0,2 százalék közötti [van der Meer, F. J., et al., Arch Intern Med, 1993]. Számos nemzetközi irányelv foglalkozik azzal a kérdéssel, hogy mi a teendő, ha az INR 4,5 feletti és nincs vérzés; a legtöbbjük warfarinkezeléssel szerzett klinikai tapasztalaton alapul [Rose A. J., et al. J Thromb Haemost, 2009]. Valamennyi irányelv a VKA dózisának csökkentését vagy a következő dózis kihagyását, majd amikor az INR közelít a terápiás intervallumhoz, a terápia alacsonyabb dózis melletti folytatását javasolja. A VKA-dózis heti csökkentésének mértékében változatosak az irányelvi ajánlások, a heti dózis 5–20 százalékos csökkentését javasolják [Ansell, J., et al., Chest, 2008]. A dóziscsökkentést követő INR-kontrollok gyakoriságának szükségességéről is változatos ajánlások léteznek. A hazánkban leggyakrabban használt, rövid féléletidejű acenocumarol esetében az INR 1-2 napon belül kontrollálandó, majd 1-2 héten belül szükségesek az ismétlő mérések, ha a beteg a kívánt tartományon belül van. Egyes esetekben gyakoribb mérés szükséges, mivel a VKA-kihagyás más és más INR-csökkenéssel járhat a különböző betegekben.

Antikoaguláns-gondozó rendszerek

Az orális antikoaguláns-kezelést évekig, gyakran élethosszig szükséges fenntartani, ami a 4-6 hetenkénti INR-ellenőrzések miatt a cukorbetegek gondozásához hasonló antikoaguláns-gondozó rendszer kialakítását igényli. A megoldások nemzetközi viszonylatban is sokszínűek, akár egy országon belül is. Van, ahol egyértelműen az alapellátó rendszer feladata, máshol a szakrendelések szakorvosai végzik a betegek gondozását. A gondozás alapját biztosító INR-meghatározás forrása is sokféle: van, ahol a háziorvosi rendelő betegközeli (POC=point of care) mérőeszközei, máshol a kórházi/járóbeteg szakrendelői központi laboratóriumai, sőt olyan is van, ahol hosszas tréningen és vizsgákon részt vett, válogatott betegek esetében önellenőrzéssel nyerik az adatokat. A szükséges terápiamódosítást általában a gondozó orvos, de egyes országokban informatikai programmal támogatottan maga a beteg végzi el – számos országban ezek kombinációja létezik. Hazánkban vegyesen él a háziorvosi és szakrendelői antikoaguláns-gondozás. A háziorvosi INR-meghatározás és a laboratóriumi mintaszállítás finanszírozatlansága, valamint a háziorvosi és laboratóriumi informatikai kapcsolat hiánya miatt azonban egy unikális, a betegeket terhelő megoldás talán a leggyakoribb: a pácienst a háziorvos gondozza, az INR-mérés központi laboratóriumban történik, ahova rosszabb esetben a beteg, jobb esetben mintája kell eljusson. A mérést követően az eredményekért vissza kell menni a laboratóriumba, majd elvinni a kezelőorvoshoz, aki jóváhagyja vagy változtatja az addigi terápiát.

Az orális antikoaguláns-kezelés menedzsmentje kapcsán a hosszú távú cél olyan orálisan alkalmazható antikoagulánsok megtalálása, amelyek megjósolható farmakodinamikával rendelkeznek (ezáltal nem igényelnek monitorozást), és hatásukat csak minimálisan vagy egyáltalán nem befolyásolja a diéta, az antibiotikum-kezelés vagy az idősek által gyakran használt egyéb gyógyszerek hatása. Az új orális antikoagulánsok számos vonatkozásban megfelelnek ezen elvárásoknak, ugyanakkor sok klinikai indikációban még nem bizonyítottak kellően, ráadásul áruk több nagyságrenddel nagyobb, mint a hagyományos VKA-készítményeké, így a VKA-készítményekkel való hosszú távú orális antikoaguláns-kezelés problémái még mindig aktuálisak, és vélhetően sokáig azok is maradnak.