A neuroendokrin daganatok biokémiai markerei

Ezen anyagok némelyike specifikus klinikai tünetegyüttest okoz. Fontos, hogy képesek legyünk a klinikai kép alapján azonosítani a legjobban alkalmazható markereket, ezzel ugyanis időt és pénzt takaríthatunk meg: gyorsabban felállítható a diagnózis, és az anyagi forrásokat is ésszerűen használhatjuk fel. A NET-ek esetében sajnos nem létezik „ideális tumormarker”, ám az egyes markerek specificitása és szenzitivitása a klinikai megjelenés függvényében igen változó lehet, így általában mód van azon markerek kiválasztására, melyek az adott beteg esetében a leghasznosabbak. A markerek emellett jó szolgálatot tehetnek a betegség felismerésében, a terápiás válasz nyomonkövetésében és a prognózis meghatározásában.

A biokémiai markerek olyan hormonok és aminok, melyeket a tumorok kiindulópontjául szolgáló enterokromaffin (EC) sejtek termelnek. Ezek némelyike egyik tumortípusra sem jellegzetes, hanem a NET-ek többsége termeli és kiválasztja, míg más biokémiai markerek specifikusabbak a daganat típusára.

A NET-ek incidenciája mára 40−50 eset/1 millió személy értékre emelkedett, ez azonban inkább a diagnosztikai lehetőségek tökéletesedését, mintsem valódi emelkedést tükröz. A betegség jellegzetességének számítanak a hosszú ideje fennálló hasi panaszok, melyek miatt a betegek több alkalommal is felkeresik háziorvosukat, melynek kapcsán gasztroenterológiai beutalásra is sor kerül, és a tüneteket gyakran tévesen irritábilis bél szindrómának tulajdonítják. A korrekt diagnózis felállításáig a tünetek latenciája mediánértékben 9,2 év, mely alatt a daganat már áttéteket is ad. Ennek kapcsán olyan tünetek jelentkeznek, mint például a kipirulás vagy a hasmenés, majd a betegség lassan, de folyamatosan progrediál, egészen a beteg haláláig. Mindezek fényében gyakrabban kell felmerülnie a NET gyanújának, és karcinoid tumor irányában történő szűrés szükséges, amennyiben a beteg irritábilis bél szindrómára utaló hagyományos tünetekkel keresi fel az orvost. A májmetasztázisok felismerése általában könnyebb, ám nem egy esetben az áttétek diagnosztizálásáig is évek telnek el. A téves diagnózis még ezt követően sem megy ritkaságszámba. Amennyiben nem történik meg a biopsziás minta vizsgálata szekretoros peptidek, kromogranin (Cg), szinaptofizin vagy neuronspecifikus enoláz (NSE) irányában, a tumort hibásan adenocarcinomaként sorolhatják be, ami negatívan befolyásolja az orvos hozzáállását, hiszen a valósnál rosszabbnak ítéli meg a túlélési esélyeket.

Az egyes klinikai szindrómák specifikus biokémiai markerei

Kipirulás

Az előbél karcinoid daganatai esetén a bőr kipirosodása száraz, tartósan fennáll, intenzív, vöröses vagy lilás árnyalatú, szemben a neuroendokrin daganatokhoz társuló piros/rózsaszínes kipirulással. A jelenség a teleangiectasiákkal és a bőr hypertrophiájával függ össze, mely elsősorban az arcot és a nyak felső részét érinti, de jelentkezhet a végtagokon is, és ismételt megjelenés esetén oroszlánszerű megjelenést kölcsönöz a betegnek.

A középbél tumorai esetén a bőrjelenség színe rózsaszín és piros között változik, az arcot, a törzs felső részét és az emlőbimbók vonalát érinti. Kezdetben a kipirulást külső tényezők provokálják (pl. testmozgás, alkohol, tiramintartalmú ételek és italok), később azonban spontán is jelentkezik.

A kipirulás elkülönítő diagnosztikájában gondolni kell a posztmenopauzális állapotra, klórpropamid és alkohol egyidejű bevitelére, pánikrohamokra, a pajzsmirigy medulláris carcinomájára (MCT, medullary carcinoma of the thyroid), autonóm epilepsziára, autonóm neuropathiára és mastocytosisra. Hypogonadismusban szenvedő férfiaknál írták le a kipirulással és emelkedett 5-HIAA- (5-hidroxi-indolecetsav) szinttel járó pseudocarcinoid szindrómát, mely jól reagál a tesztoszteron adására.

Hasmenés

A NET-ek jellegzetes tünete a szekretoros hasmenés, mely éhezés ellenére is jelentkező, nagy tömegű székletürítéssel jár; a szérum és a széklet között nincs ozmotikus gap. A szekretoros hasmenésnek számos oka lehet, melyeket számításba kell venni az elkülönítő diagnosztikában: vizes hasmenés, hypokalaemia, hyperchlodhydria és acidosis szindróma, MCT, a végbél szekretoros villosus adenomája, hashajtóabúzus és idiopátiás forma.

Hörgőszűkület

Karcinoid szindrómában minden harmadik betegnél megfigyelhető bronchospasmusra visszavezethető zihálás. Differenciáldiagnosztikai szempontból szóba jön az asztma és a krónikus obstruktív tödőbetegség (COPD). Karcinoid szindrómában a bronchokonstrikció oka rendszerint az SP (substance P), hisztamin vagy szerotonin, melyek szintjét éppen ezért mindig meg kell határozni a hasonló tünetekkel rendelkező betegeknél.

Dyspepsia és peptikus fekély

A Zollinger−Ellison-szindróma jellegzetessége a peptikus fekélyek jelenléte és a hasmenés, mely jól reagál protonpumpa-inhibitorok (PPI) adására, amennyiben hypergastrinaemia és alacsony gyomor-pH áll fenn. A gastrinomák az idő 90 százalékában a „gastrinoma háromszögben” helyezkednek el (mely a choledochus, a pancreasfej-test határ és a duodenum pars horizontalis inferiorja által határolt területet jelenti).

Hypoglykaemia

Az insulinomák a Whipple-triász klinikai képével jelentkeznek (hypoglykaemia, vércukorszint <40 mg/dl, a tünetek glükóz adására enyhülnek), de ki kell zárni az egyéb lehetséges okokat is.

Dömping szindróma

E klinikai kép sebészeti beavatkozást követően alakul ki, melynek során a pylorust reszekálják vagy inaktiválják. Két formája van: 1) a korai, amikor a tünetek sokkhoz hasonlóak és 2) a késői, mely hypoglykaemia formájában jelentkezik. A szindróma kórisméjének felállításához provokációs teszt szükséges, melynek során mérik a glükóz, inzulin, C-peptid, motilin, PP (pancreatic polypeptide) és GLP-1 (glucagon-like peptide type 1) szintjét.

Pellagra

A pellagra niacinhiányra vezethető vissza, melynek oka, hogy a triptofánút fokozott mennyiségű szerotonin termelődése irányában tolódik el. Egy vizsgálat szerint újonnan diagnosztizált, nem kezelt karcinoid szindrómában minden harmadik esetben mutathatók ki szubklinikus pellagra biokémiai jelei.

Glucagonosma vagy „édes” szindróma

A glucagonomák klinikai képe: 4D szindrómával (dermatosis, depresszió, mélyvénás [deep venous] thrombosis, diarrhoea) társult diabétesz. Glucagonoma jelenlétében a glükózintolerancia a tumor nagyságának a függvénye lehet. Nagy májáttétek meglétekor az éhomi glükagonszintek általában magasabbak, mint metasztázisok nélküli esetekben, és nagy májáttétek esetén minden betegnél kimutatható glükózintolerancia. Masszív hepatikus metasztatikus betegségben a máj kevésbé képes lebontani a splanchnikus glükagont, melynek következtében a perifériás plazmában megemelkedik a glükagonszint. A glükagon azonban nem feltétlenül közvetlen úton okoz hyperglykaemiát, amennyiben nem károsodott direkt módon a máj glükózmetabolizmusa.

Acromegalia vagy gigantismus

Acromegalia vagy gigantismus akkor alakul ki, ha a NET GH-t vagy GHRH-t termel. A GH és IGF-1 alapszintjei alapján általában már felállítható a diagnózis, a betegek 15−20 százalékánál azonban további vizsgálatokra van szükség.

Cushing-szindróma

A kortizol, az adrenális androgének és a 11-dezoxi-kortikoszteron fokozott szekréciója okozta Cushing-szindróma képében jelentkezhet a hypophyis-tumor, a tüdő kissejtes adenocarcinomája (mely ACTH-t termel) vagy az ACTH-termelő NET. Új irányelvek jelentek meg a Cushing-szindróma diagnosztizálására, ezek némelyike azonban rossz minőségű bizonyítékokon alapul. Az összefoglalt közlemény algoritmust ad a megfelelő kivizsgáláshoz.

A biokémiai markerek csoportosítása alkalmazásuk szerint

Diagnosztikai:kromogranin A (CgA) és CgB (melyek közül a CgA-t vizsgálták és alkalmazzák szélesebb körben); pankreatikus polipeptid (ugyancsak nem specifikus marker) és neuronspecifikus enoláz.

Utánkövetés, terápiás válasz és prognózis:CgA, pankreasztatin (a CgA egyik poszttranszlációs terméke) és neurokinin A (erős prognosztikai értékkel bír).

A csontmetasztázisok biokémiai markerei:pl. PINP, csont alkalikus foszfatáz, oszteokalcin és oszteoprotegrin (csonképzés markerei); vizelet N-telopeptid, szérum-CTX, szérum-N-telopeptid és szérum-RankL (csontbontás markerei); PTHrp (PTH-related protein), talán IGF-1, kalcitonin, transzformáló növekedési faktor-A és endotelin-1 (malignitás markerei); szérum interleukin-1 és -6 (citokinfelesleg markerei); szérum 25-hidroxivitamin-D és ionizált kalcium (D-vitamin-metabolzmusmarkerei).

Kardiális érintettség markerei: pro-brain natriuretikuspeptid (NT-pro-BNP).

(Forrás: Vinik AI, et al. Biochemical testing for neuroendocrine tumors. Pancreas. 2009;38:876−889.)