A központi idegrendszert érintő vasculitisek

A központi idegrendszert érintő primer vasculitis (PACNS) ritka, autoimmun eredetű, amely az agy kis és közepes méretű ereinek falában okoz gyulladást, aminek következtében progresszív, súlyos idegrendszeri károsodás alakulhat ki (1). Feltételezések szerint az 50 év alatti stroke-betegek 3-5%-ánál ez a kórkép áll a tünetek hátterében. Jellemzően a 40-es évek második felében indul, férfiaknál és nőknél azonos arányban. Incidenciája 2,4 eset/1 millió 1 évre vetítve a Mayo Klinika kutatása alapján, a betegség mortalitását pedig 8-23%-ra becsülik, azonban a diagnosztizált betegek 40%-a súlyos maradványtünetekkel él (2). 

A betegség klinikai tünetei rendkívül változatosak, mivel leggyakrabban az érintett agyterülethez kapcsolódó, fokális neurológiai kiesési tünetek jelentkeznek. A tünetek hirtelen kezdődhetnek, például átmeneti iszkémiás roham (TIA) vagy stroke formájában, amihez társulhat afázia, látótérkiesés vagy ataxia. Gyakori kísérő tünet a fejfájás, amely lehet egy- vagy kétoldali, rendkívül erős, néha migrénes jellegű és perzisztáló is. A kialakuló progrediáló kognitív hanyatlás, illetve szubakut enkefalopátia társulhat zavartsággal és tudatzavarral. Epilepszia, agyállományi vagy subarachnoidealis vérzés szintén előfordulhat, ritkábban, az esetek mintegy 5%-ában, transzverzális myelopathia is kialakulhat (2). 

1. táblázat. Szövettanilag igazolt PACNS jellemző klinikai tüneteinek megoszlása (4)

Az esetek körülbelül 10%-ában a tünetek egyértelműen valamilyen más neurológiai betegségre utalnak:

2. táblázat. PACNS esetén előforduló ritkább klinikai kórképek

A PACNS típusai és jellemzői

 A PACNS két fő csoportját különíthetjük el az érintett erek mérete alapján. Az első csoportba tartozik a kiserek gyulladásával járó forma (SV-PACNS), amely az arteriolákra, venulákra és kapillárisokra (≤200 µm) terjed ki. A betegség ezen csoportja súlyosabb klinikai tünetekkel, kognitív hanyatlással, epilepsziával, valamint az MRI-felvételeken megjelenő diffúz kontraszthalmozással járó léziókkal jelentkeznek. A második csoportba a közepes és nagyereket érintő forma tartozik (LV-PACNS), amely főként az arteria cerebri anterior, media és posterior érhálózatát érinti. Ebben az esetben inkább fokális neurológiai kiesések és az MRI-n kimutatható akut infarktusok jellemzők.

Szövettanilag az agyi vasculitisre az érfal transmuralis gyulladása jellemző. Három fő hisztopatológiai csoportot különíthetünk el, amelyek közül leggyakrabban a granulomatosus vasculitis fordul elő, amely az esetek körülbelül 32-61%-ában fordul elő. Itt granulomák és többmagvú óriássejtek jelennek meg, és bizonyos esetekben β-A4 amyloid depositio is társulhat hozzá (ez az úgynevezett ABRA-típus). A második csoportba a limfocitás vasculitis tartozik, amely az esetek 20%-ában fordul elő, és az érfal limfocitás infiltrációja jellemző rá, illetve általában enyhébb lefolyású. A harmadik csoportba a nekrotizáló vasculitis tartozik, amely az esetek 20–40%-át teszi ki. Ebben az esetben az érfal transmuralis fibrinoid nekrózisa látható, gyakran vérzéssel társulva (2).  

Diagnózis 

A PACNS hisztológiai diagnózisához nem feltétlenül szükséges az érfal intramuralis gyulladásának igazolása, Alrawi és munkatársai 6 pontból álló diagnosztikus rendszert dolgoztak ki, amely a gyulladás fennállását igazolhatja. A fals negatív eredmények elkerülése érdekében javasolt célzottan 1 cm³-es, nyílt agybiopsziát végezni, amely tartalmaz kortikális, szubkortikális és meningeális mintát egyaránt. A központi idegrendszeri vasculitis diagnózisának felállítása céljából a 2009-es, Birnbaum-féle módosított diagnosztikus kritériumok használata javasolt, ezek szerint a diagnózis definitív, ha a szövettani vizsgálat igazolja az érfali gyulladást, és valószínű, ha angiográfiás, MR- vagy liquorvizsgálati eredmények támasztják alá (1). A digitális szubtrakciós angiográfia (DSA) kizárólag a közepes és nagyerek vasculitise kapcsán használható diagnosztikai eszköz, amikor szegmentális érfali stenosis, poststenoticus dilatált szakaszok, illetve aneurizmák figyelhetők meg. Fontos megemlíteni, hogy a CT-angiográfia kevésbé érzékeny eljárás az érfali gyulladás megjelenítésére. A nagy felbontású, kontrasztanyaggal végzett MR-vizsgálat, különösen a black blood szekvencia, lehetővé teszi az érfal gyulladásának azonosítását, például kontrasztanyag-kilépés formájában a közepes és nagyerek vasculitisére utaló esetekben. A koponya-MR-vizsgálaton észlelhető parencyhmakárosodások nem specifikusak, multiplex, T2 és FLAIR hiperintens gócos eltérések figyelhetők meg kérgi és kéreg alatti területeken. A léziók és leptomeninxek fokális Gd-halmozása jellegzetes, és az SWI-felvételeken mikrobevérzések nyomai is láthatók. Diffúziós ADC-felvételeken a különböző korú károsodások különíthetők el (1).  

A liquorvizsgálat hozzájárul a diagnózis felállításához, mivel a PACNS-ben szenvedő betegek 90%-ánál kimutatható valamilyen eltérés. A liquorban gyakran emelkedett fehérjeszint és limfocitás pleocytosis figyelhető meg, esetenként oligoklonális gammopátia (OGP) is jelen lehet. A liquor flow citometriás vizsgálatán a CD4+T sejtek, natural killer B-sejtek számának növekedése figyelhető meg, valamint az IL-17 mértékének emelkedése látható. A diagnózis felállítása során elengedhetetlen a hasonló klinikai tüneteket és képalkotó eltéréseket mutató betegségek kizárása. A differenciáldiagnózis során figyelni kell a reverzibilis vasoconstrictiós szindrómára, a moyamoya angiopathiára, az örökletes kisérbetegségekre, az infektív gyulladásos, demyelinisatiós kórképekre, a szisztémás immunrendszeri betegségekre és a malignus betegségekre. 

3. táblázat. PACNS differenciáldiagnosztikájában szóba jövő betegségek (1)

Kezelése 

A PACNS kezelésére jelenleg nincs evidenciákon alapuló, egységes protokoll. A rendelkezésre álló adatok főként retrospektív kohorszvizsgálatokon alapulnak, és 2023-ban az Európai Stroke-társaság (ESO) tette közzé a kezelési javaslatait. Akut szakban nagy dózisú, lökéssszerű szteroidkezeléssel javasolt kezdeni, 3-5 napig 1000 mg metilprednisolon parenterálisan, majd 1 mg/testtömegkilogramm dózisban folytatva 9 hónapig (1). Enyhébb betegség esetén mérlegelhető a szteroid-monoterápia alkalmazása. Súlyos, progresszív állapotban a ciklofoszfamid bevezetése javasolt, amelyet 6 hónapon át, havonta 0,5–1 g/m²/*/ dózisban adnak parenterálisan. Emellett arra vonatkozóan is vannak adatok, hogy mycophenolate-mofetil (2-3 g/nap) is hatékony indukciós kezelésként. A rituximab (anti-CD20 monoklonális antitest) szintén megfelelő alternatíva lehet ciklofoszfamid helyett, különösen refrakter vagy visszaeső esetekben, továbbá tocilizumabbal is vannak pozitív tapasztalatok súlyos, nehezen kezelhető esetekben. Az első év indukciós kezelését követően fenntartó immunterápiaként azatioprin, mikofenolát mofetil választható. Remissziót követően legalább 2 évig javasolt az immunszuppresszív kezelés fenntartása. Az ESO ajánlása szerint, ha a vasculitis közepes vagy nagyobb ereket érint, javasolt aszpirin bevezetése is a kezelés részeként (2, 3). 

A prognózissal kapcsolatban elmondható, hogy a kezelt betegek 70%-a remisszióba kerülhet, majd hosszú távon a páciensek 60%-a remisszióban is marad. Továbbá a betegek 50%-ának jelenik meg relapszusa a kezelés során. A betegek majdnem fele jó neurológiai funkcióval él, melyet az mRankin-skála ≤2 értéke jelez. Kedvezőtlenebb a kimenetel idősebb betegeknél, illetve azoknál, akiknél a diagnózis felállításakor súlyos neurológiai tünetek, kognitív zavarok vagy gerincvelői tünetek voltak jelen, illetve közepes ereket érintő vasculitis esetén, ha nagyobb kiterjedésű stroke-ot szenvedett el a beteg (1). A betegség követése kapcsán kezdetben három-, később hathavonta MR-vizsgálat végzését javasolják a folyamat radiológiai aktivitásának megítélése céljából.

Összefoglalás 

Összefoglalásként elmondható, hogy a központi idegrendszeri primer vasculitis ritka, de fontos kórkép a neurológiai gyakorlatban differenciáldiagnosztikai szempontból. A diagnózis felállításához szükséges vizsgálatok – mint a speciális MR-szekvenciák, DSA, liquorvizsgálat, agybiopszia és szövettani elemzés – elmaradhatnak, ha nem merül fel a PACNS gyanúja. Így pedig könnyen elsiklunk egy olyan, potenciálisan korai stádiumban jól kezelhető betegség mellett, amely kezeletlenül progresszív idegrendszeri károsodáshoz vezethet.

IRODALOM

1. Kraemer M, Berlit P. Primary Central Nervous System Vasculitis. An update on diagnosis, differential diagnosis and treatment. J Neurol Sci 2021 May 15;424:117422. DOI: 10.1016/j.jns.2021.117422.
2. Salvarani C, et al. Primary Central Nervous System Vasculitis. N Engl J Med 2024 19;391(11):1028–1037.
3. Pascarella R, et al. European Stroke Organisation (ESO) guidelines on Primary Angiitis of the Nervous System (PACNS). Eur Stroke J 2023;8:842–879.
4. Salvarani C, Brown RD Jr, Christianson T, Miller DV, Giannini C, Huston J, Hunder GG. An update of the Mayo Clinic cohort of patients with adult primary central nervous system vasculitis: description of 163 patients. Medicine (Baltimore) 2015 May;94(21):e738. DOI: 10.1097/MD.0000000000000738.