Cukorbetegség és kardiovaszkuláris prevenció:
A jelenleg rendelkezésre álló thrombocyta-gátló szerek szerepe és korlátai
A diabetes mellitust makro- és mikrovaszkuláris szövődmények kísérik (koszorúér-betegség, ischaemiás stroke, perifériás artériás betegség, nephropathia és retinopathia). A thrombocyták kulcsszerepet játszanak az aterogenezis folyamatában és a trombotikus komplikációk létrejöttében cukorbetegeknél.
A „klasszikus” kardiovaszkuláris kockázati tényezők (artériás hipertenzió, dohányzás és hyperlipidaemia) egyidejű fennállása fokozza a cukorbetegek aterotrombotikus kockázatát. A DM-betegekből származó thrombocyták fokozott reaktivitást mutatnak. Az ezt elősegítő tényezőket még nem sikerült teljes mértékben feltérképezni, de kialakulásához hozzájárulhatnak metabolikus zavarok (pl. hyperglykaemia, hyperlipidaemia, inzulinrezisztencia), valamint az olyan állapotok, mint például az oxidatív stressz, a gyulladás és az endoteliális diszfunkció.
Kettes típusú diabéteszben szoros összefüggés van az elégtelen glykaemiás kontroll és a fokozott thrombocyta-aktivitás között (mely az átlagos thrombocyta-térfogat [MPV, mean platelet volume] alapján becsülhető meg). A MPV a thrombocyta-funkció és -aktiváció markerének tekinthető: a nagyobb vérlemezkék reaktivitása nagyobb, és a thrombocyták könnyebben összetapadnak. Kimutatták, hogy diabéteszes populációban a MPV szignifikánsan nagyobb, és ugyancsak nagyobb értékeket mértek hypercholesterinaemiában, metabolikus szindrómában, akut myocardialis infarktusban, praeeclampsiában és a veseartéria szűkülete esetén is.
A jelenleg rendelkezésre álló szerek (pl. COX-1 inhibitorok, ADP P2Y12 receptor-antagonisták, GP Iib/IIIa receptorgátlók) hatásosnak bizonyultak a trombotikus események terápiájában és prevenciójában, ám a cukorbetegeknél nagyobb arányban kell számítani mellékhatások előfordulására, mint nem diabéteszes populációban. Ennek fényében vonzó alternatívát jelenthetnek az új, a korábbiaknál hatásosabb thrombocyta-gátló stratégiák.
A trombotikus események primer prevenciója cukorbetegségben
Az Egyesült Államok élelmiszer- és gyógyszerfelügyeleti hatósága (FDA, Food and Drug Administration) nem engedélyezte az aszpirint primer prevencióra, és egyelőre ellentmondásos adatokkal rendelkezünk arra vonatkozóan, hogy az aszpirin szerepet kaphat-e olyan cukorbetegeknél, akiknél korábban még nem fordult elő kardiovaszkuláris esemény. Az American Diabetes Association (ADA) és az American Heart Association (AHA) 2007-ben kis dózisú (napi 75–162 mg) aszpirint javasolt a nagy kardiovaszkuláris kockázattal rendelkező cukorbetegek primer prevenciójára. Ezzel szemben az európai irányelvek az ischaemiás stroke primer prevenciójára javasolják az aszpirint. A The Japanese Primary Prevention of Atherosclerosis with Aspirin for Diabetes (JPAD) vizsgálat volt az első prospektív vizsgálat e tárgyban. A 2539 cukorbeteg résztvevő 81 vagy 100 mg napi dózisban kapta az aszpirint az ischaemiás események primer prevenciójára, melynek hatására nem észleltek kockázatcsökkenést, kivéve a 65 évesnél idősebb alcsoportot. Az aszpirint ugyanakkor a betegek jól tolerálták, és alkalmazása kapcsán nem szaporodtak meg jelentősen a vérzéses szövődmények és a haemorrhagiás stroke előfordulása sem. A Prevention of Progression of Arterial Disease and Diabetes (POPADAD) elnevezésű véletlen besorolásos vizsgálat nem igazolta az aszpirin (100 mg) vagy az antioxidáns szerek hasznát a cukorbetegeket fenyegető érrendszeri események primer prevenciója szempontjából a cukorbetegek 40 év feletti populációjában, ahol a boka-kar index 0,99 vagy annál kisebb volt, de tüneteket okozó kardiovaszkuláris betegség nem állt fenn. Ehhez hasonlóan egy metaanalízis sem igazolta az aszpirin egyértelmű előnyét a placebóval szemben a nagy kardiovaszkuláris események vagy a halálozás megelőzésében. Mindezek alapján az adott beteg egyéni körülményeinek figyelembe vételével kell döntést hozni az aszpirin adásáról.
A trombotikus események szekunder prevenciója cukorbetegségben
Szekunder prevenció céljára az ADA kis dózisú (napi 75–162 mg) adását javasolja olyan cukorbetegek esetében, akiknél már fordult elő vaszkuláris esemény. Az ajánlás alapját két nagy metaanalízis eredményei képezik, mely szerint nagy kardiovaszkulási kockázat esetén (és e körbe tartozik a diabétesz is) az aszpirin protektív hatást fejt ki. Aszpirinintolerancia esetén ticlopidin vagy clopidogrel lehet az alternatíva (utóbbi jobb biztonságossági profillal rendelkezik, mint az előbbi). Az ADA érvényben lévő irányelve a clopidogrel adását javasolja igen nagy kockázatú cukorbetegek számára, illetve olyan esetekben, amikor a beteg az aszpirint valamilyen ok miatt nem tolerálja.
Több vizsgálat is igazolta a Gp Iib/IIIa antagonisták (abciximab, eptifibatide és tirofiban) klinikai hatásosságát: percutan coronaria-intervenciót (PCI) követően szignifikánsan csökkentik a mortalitást minden betegcsoportban (beleértve a cukorbetegeket is).
A jelenleg rendelkezésre álló thrombocyta-gátlók korlátai és a jövő útjai
Diabéteszes populációban – a cukorbetegségben nem szenvedőkkel összehasonlítva – az aszpirin klinikai hatásossága kisebb („aszpirinrezisztencia”). A jelenség mögött részben a hyperglykaemia állhat. Ez magyarázatot adhat arra, hogy a clopidogrel miért eredményesebb a kis dózisú aszpirinnál a cukorbetegek körében előforduló vaszkuláris események megelőzésében.
Más részről viszont a „clopidogrel-rezisztencia” is egy jól ismert jelenség cukorbetegek, valamint diabéteszben nem szenvedők körében egyaránt. Több vizsgálat foglalkozott azzal, hogy a dózis emelésével miként hidalható át a „clopidogrel-rezisztencia” problémája. Az Optimizing Antiplatelet Therapy in Diabetes Mellitus (OPTIMUS) vizsgálat szerint 2-es típusú cukorbetegségben a napi 150 mg clopidogrel erőteljesebb thrombocyta-gátlást eredményezett, mint a napi 75 mg-os dózis.
A nagy kockázatú cukorbetegek egyes csoportjaiban érdemes figyelembe venni az aszpirin és más thrombocyta-gátlók közötti összefüggéseket. A nagy rizikójú csoportokban az összegzett előnyök felülmúlják a fokozott vérzésveszélyből adódó kockázatokat. Több vizsgálat igazolta az aszpirinből, clopidogrelből és cilostazolból (foszfodiészteráz III-inhibitor) álló hármas kombináció jótékony hatását. Cilostazol adása kapcsán azonban számítani kell mellékhatások (migrén, palpitáció, gasztrointesztinális panaszok) előfordulására.
Az új thrombocytagátlók közül már forgalomban van a szájon át adható prasugrel és ticagrelor, míg további molekulák klinikai tesztelés alatt állnak, például az intravénásan alkalmazott cangrelor, valamint a szájon át és intravénásan is adható elinogrel. A prasugrel egy harmadik generációs tienopiridin, mely – a clopidogrelhez hasonlóan – a P2Y12-receptor blokkolása révén fejti ki thrombocyta-gátló hatását. A prasugrel ugyanakkor kedvezőbb farmakokinetikai profillal rendelkezik, mivel hatékonyabban transzformálódik aktív metabolitjává. Ugyancsak az ADP P2Y12-receptorát antagonizálja a kémiailag ciklopentil-triazol-pirimidinek közé tartozó ticagrelor, de ennek kötődése reverzibilis.
A cukorbetegséghez kapcsolódó kardiovaszkuláris események másik prevenciós alternatívája a picotamid (tromboxán A2- és thromboxan A-inhibitor). A Drug Evaluation in Atherosclerotic Vascular Disease in Diabetics (DAVID) volt az első vizsgálat, mely picotamid adása kapcsán az összegzett mortalitás szignifikáns csökkenését igazolta az aszpirinnal szemben nagy kardiovaszkuláris kockázattal rendelkező, illetve perifériás érbetegségben szenvedő cukorbetegek esetében.
Következtetések
A legújabb adatok nem támasztják alá az aszpirin alkalmazását cukorbetegek esetében a kardiovaszkuláris események primer prevenciójában. Az erre vonatkozó döntést az adott beteg egyéni jellemzőinek ismeretében kell meghozni.
A hyperglykaemia és más kockázati tényezők (artériás hipertenzió, hyperlipidaemia és dohányzás) optimális kontrollja elengedhetetlen a thrombocyták reaktivitásának csökkentéséhez, valamint a thrombocyta-gátló szerek hatásának erősítéséhez.
A diabéteszes populációban a thrombocyta-gátlás ellenére is előforduló rekurrens kardiovaszkuláris események az egyénre szabott thrombocyta-gátló sémák alkalmazásának fontosságát húzzák alá. A mostaninál specifikusabb thrombocyta-gátló stratégiák alkalmazása, valamint a jelenlegieknél hatásosabb szerek kifejlesztése szükséges a cukorbetegek esetében.
