Van másik?!
Szeptember 7-én tartotta a Medical Tribune a gyógyszerek helyettesíthetőségével, illetve egyenértékűségével foglalkozó konferenciáját. Többek között megtudhattuk: van generikum, ami jobb, mint az eredeti, illetve olyan is, amely originátoránál több indikációval rendelkezik. Kiderült: a generikus szer valójában új gyógyszerkészítmény, és megismerhettük a hatóanyag alapú gyógyszerrendelés előnyeit és hátrányait is.
Az előadásvázlatok honlapunkról bejelentkezés után letölthetők, cikkünkben azokból a megállapításokból szemezgetünk, amelyeket e dokumentumok nem tartalmaznak.
A generikus szer új gyógyszerkészítmény
Kerpel-Fronius Sándor, a Semmelweis Egyetem (SE) Farmakológiai és Farmakoterápiás Intézetének professzora elmondta, hogy hasznos a kémiai szerek generikumait és a biológiai készítményeket helyettesítő termékeket egységben tárgyalni, mert akkor jól láthatóvá válnak a közöttük lévő azonosságok és különbségek.
Előreláthatólag 2020-ban a piacon lévő készítmények 30-40 százaléka lesz biológiai szer.
A biologikumok térbeli, harmadlagos szerkezetét nem ismerjük. A poszttranszlációs módosítást nem tudjuk sem követni, sem befolyásolni, holott ettől függ a biológiai szerek mellékhatása: az ellenük fellépő immunreakció. A biológiai szerek és követő molekuláik nem térnek el hatásukban, azonban különböző a mellékhatásuk, immunreakciót kiváltó potenciáljuk. E lehetséges mellékhatás miatt bevezetésükkor szoros klinikai ellenőrzés szükséges. A biológiai szerek sokkal érzékenyebbek a kémiai molekuláknál, előfordulhat például, hogy a tárolás, szállítás során kicsapódnak, és beadva neutralizáló antitestek képződnek ellenük. Azaz forgalomba hozataluk után is sokkal több figyelmet igényelnek, mint a kémiai szerek – nem csak a gyártást, hanem a felhasználás pillanatáig mindent gondosan ellenőrizni kell.
Ha az innovatív szerek szabadalmi védettsége lejár, a hatóanyagon kívüli dokumentációt a gyártó akkor sem teszi publikussá. Azaz a generikus tablettáknál a hatóanyag bár régi, a gyógyszerkészítmény maga új, és gyógyszerészi minősége – valamint biológiai hasznosíthatósága – nagyon különböző lehet az előállítás módjától, a vivőanyagoktól stb. függően. A generikus szereknél, ha a hatóanyag azonos, csak a biológiai ekvivalenciát kell vizsgálni (ez parenterális alkalmazásnál természetesen eleve 100 százalékos). A bioekvivalenciának a 90 százalékos konfidencia intervallumon belül kell lennie (azaz a generikum biológiai hasznosíthatóságának az eredeti szer hasznosíthatóságának 80, illetve 125 százalékos értéke közé kell esnie; a görbe exponenciális). A biológiai egyenértékűség azért térhet el ilyen mértékben, mert a hasznosulás egyébként is mutat eltérést a különböző emberek között és az egyes emberek esetén a napszaki ingadozásnak megfelelően.
A bioekvivalencia-vizsgálat nem kerül sokba, míg a biológiai követő molekuláknál összehasonlító klinikai vizsgálatokat is kell végezni, ezért ez utóbbiak alig olcsóbbak az eredeti gyógyszernél, ráadásul a biológiai szerek előállítása is roppant drága, aminek oka többek között az, hogy az emberre jellemző glikozilált fehérjéket csak emlőssejtekkel lehet előállíttatni. Mivel biológiai szereknél nem csak az indikáció, hanem a mellékhatásprofil is igen eltérő lehet, helyesebb, ha esetükben nem a helyettesíthetőség, hanem az egyenértékűség megnevezést használjuk.
Kerpel-Fronius professzor azt is megállapította, hogy a generikumok esetén érvényben lévő 3 hónaponkénti árlicit túlságosan agresszív, nem teszi lehetővé, hogy az új készítmény megkapja azt a fokozottabb figyelmet, amit egy új szer bevezetése szükségessé tesz. Fontos változtatni a biologikumok beszerzésén is: a kórházi és a patikákba/járóbeteg-ellátásba jutó szerek esetén egységes beszerzési rendszert kell kialakítani az érintettek és szakértők bevonásával, mert a különféle beszerzési utak léte nagyon megdrágítja az egyébként sem olcsó biologikumokat.
Figyelmeztetett: a szűk terápiás ablakú – például antiepileptikumok és szívritmuszavar elleni szerek – és a nem-lineáris farmakokinetikájú szerek esetén óvatosan kell bánni a helyettesítéssel. Érdekességként hozzátette: az USA-ban az epilepsziagyógyszerek helyettesítéséről nem dönthet gyógyszerész, csak orvos.
Generikus szer az eredetinél több indikációban
Dr. Ilku Lívia, az Országos Gyógyszerészeti Intézet jogász-gyógyszerész munkatársa részletezte a generikus szerek bioekvivalencia-vizsgálatának lefolyását: ez egyszerű vérszintmérés, akár nem több, mint 24 egészséges önkéntes esetében, néhányszor 96 órán belül (sem preklinikai, sem klinikai vizsgálatokra nincs szükség). Ezután – ha az eredmény a konfidencia intervallumba esik, vagyis a szer bioekvivalens az eredetivel – a generikum egyszerűsített engedélyeztetési eljárással hozható forgalomba.
Ha az innovatív szer alkalmazási előirata megváltozik, azzal 3 hónapon belül harmonizálni kell a generikum alkalmazási előiratát. Az összes engedélyezési dossziét meg kell újítani 5 évenként.
Érdekesség, hogy a generikum indikációja nem feltétlenül azonos az originátoréval, sőt az is előfordulhat, hogy egy generikum több indikációban használható, mint az eredeti szer. E rejtély megoldása az, hogy ha az adott originális szer például Franciaországban több indikációban van törzskönyvezve, mint Magyarországon, akkor a generikum gyártója kérheti, hogy szerét hazánkban a tágabb indikációs kör szerint lehessen használni.
Az indikációk eltérésének oka lehet az is, hogy az indikációban nem BNO-kód szerint szerepelnek a javallatok.
A 90-100 százalékos támogatási körön kívül eső szerek esetén érdemes figyelni a következőkre: ha a generikum alkalmazási előiratában nincs benne az adott indikáció, akkor rendelése off-labelnek minősül, egyedi OGYI-engedély hiányában az orvos perelhető, büntethető (az unión belül Magyarországon a legszigorúbbak az off-label használat kérelmezésének szabályai).
Fontos megjegyezni, hogy a generikumok csak az eredi szer helyettesítői, egymással nem ekvivalensek. A generikumok egymással való összehasonlításának az is gátat szab, hogy lehetetlen annyi beteget vizsgálatba vonni, amennyi ehhez lenne szükséges – az unióban már így is a betegek 5-6 százaléka vesz részt klinikai vizsgálatokban (különbség Anglia esetén van, itt 11 százalék).
A patikusok lehetőségei
Dr. Mikola Bálint a Magángyógyszerészek Országos Szövetsége képviseletében elmondta, hogy a gyógyszerészek szerepe azért is fontos, mert míg egységnyi idő alatt 100 ezer házi orvos–beteg, illetve 20 ezer gyermekorvos–beteg kontaktus zajlik le (ezek időtartama átlagosan 3-5 perc), addig 600 ezer a patikus–beteg találkozások száma (átlagos időtartam 13 perc). A gyógyszerészek közreműködnek a prevenciós szemlélet, az egészséges életmód népszerűsítésében – a metabolikus programban például 900 patika vesz részt.
A patikák nehézségei közül példaként említette: van szer, aminek 26 féle helyettesítő terméke van. A gyógyszertáraknak valamennyit raktáron kéne tartaniuk, holott a nagykereskedelemben is csak 8-10 féle hozzáférhető – sokszor maga a referenciakészítmény sem kapható. A törvény végrehajtása a sok kisforgalmú patika számára lehetetlen – ma a gyógyszertárak 13 milliárd forinttal tartoznak a nagykereskedőknek.
Mikola Bálint sajnálattal említette azt is, hogy a generikus program ösztönzői máig nem jöttek létre, így maga a program sem tud kellő hatékonysággal működni. Felvetette, hogy az lenne a legjobb, ha – a biologikumok kivételével – Magyarországon is bevezetnék a hatóanyag alapú felírást. Hozzátette: Közép-Kelet-Európában sajátos, rosszul működő branded generikus piac jött létre (a márkát fizetjük meg, nem az értéket), ami máshol nem jellemző.
A hatóanyag alapú felírás modelljei
Dankó Dávid a Budapesti Corvinus Egyetem Vezetéstudományi Intézetéből részletesen elemezte a hatóanyag alapú gyógyszerrendelés előnyeit és hátrányait, bemutatta a különböző európai országokban működő modelleket. Rögtön leszögezte: branded generikus szernél egyértelmű a hatóanyag alapú rendelés előnyössége. Ilyen esetben ugyanis a promóció megspórolható lenne, mivel az nem az informálás, hanem az értékesítés eszköze.
A kis patikák azonban rosszul járnának a hatóanyag alapú rendeléssel, mivel az a piaci koncentrációt ösztönzi. (Hazánkban jelenleg hatóanyag alapú referencia-árazás, azaz fixesítés működik.)
Adherens-e a beteg generikus termék esetén?
Dr. Molnár Márk Péter, a Budapesti Corvinus Egyetem Vezetéstudományi Intézetének kutatója a betegek szemszögéből vizsgálta a gyógyszerhelyettesítés kérdéseit, és eloszlatott több tévhitet.
Így például az intézet kutatása alapján kiderült: a lejárt szabadalmú hatóanyagoknál a betegek együttműködési készsége nem változik az egyes generikus termékek színének és alakjának megfelelően. A lejárt szabadalmú hatóanyagokhoz nem alacsonyabb a betegek adherenciája, a cserélgetés nem a kezelés befejezésére ösztönzi őket, inkább ezzel ellentétes hatású – mivel a gyógyszerváltás kapcsán beszélni kell magáról a betegségről, az felhívja a beteg figyelmét a gyógyszerszedés fontosságára. Bebizonyosodott: annak a betegnek alacsony az adherenciája, akit az egyik orvos az egyik, a másik a másik márkanevű gyógyszerre akar rábeszélni.
Jobb, mint az eredeti
Dr. Antal István az SE Farmakológiai és Farmakoterápiás Intézetéből a szupergenerikus készítményekről beszélt. Ezek azok, amelyek jobbak, mint az eredeti: előállításuk technológiája innovatív. E más néven generikus-plusznak nevezett szerek után is készülnek másolatok.
A jövőre várhatóan 150 milliárd dollár forgalmú szerek kifejlesztésének, a drug delivery industry-nak a történetét Antal doktor Alejandro Zaffaroni életén és az aszpirin példáján keresztül mutatta be. A por formájában 1899 óta rendelkezésre álló aszpirin volt az első, ami tabletta formátumban is megjelent, 1915-ben. Retard készítmény (efedrin) 1952 óta, transzdermális tapasz (opiát) 1980 óta van. A múlt század végén megjelentek a gasztroretentív szerek, amelyek hidrodinamikailag balanszírozott szisztéma (HBS) révén működnek, a retard major analgetikumok, amelyek előnye, hogy a kapszula tartalma félszilárd táplálékba keverhető, és a mátrix-készítmények. Hangsúlyozta: ez utóbbiak, azaz a késleltetett hatóanyagleadású tabletták nem felezhetők, mert hatásukhoz fontos, hogy ép legyen a szerkezetük. A mátrix-készítmények bioekvivalencia-vizsgálata bonyolultabb, esetükben ugyanis a hosszú bélbentartózkodás miatt vizsgálni kell az ételinterakciók előfordulását is.
Az innovatív technológiák fejlesztésének egyik célja: pH-függetlenné tenni a gyógyszerformulát.
Németh Gergely az Országos Egészségbiztosítási Pénztárból a 2007-től intenzívebbé váló generikus program eredményeiről és további teendőiről beszélt, előadása szintén megtalálható oldalunkon.
