Új kísérleti fegyver a glioblasztóma ellen
Egyelőre vizsgálati stádiumban tart az a megközelítés, amelyben a daganatok saját sejtjeit átprogramozva fordítják a rák ellen.
A Cancer Immunology folyóiratban július 25-én jelent meg a University of Southern California kutatóinak cikke, amelyben az eddigiektől teljesen különböző, innovatív megközelítést dolgoztak ki a glioblasztóma, és potenciálisan több más, nehezen kezelhető ráktípus elleni terápia céljára. A kutatók mesterséges intelligencia alapú módszerek segítségével olyan génkölcsönhatásokat tártak fel, amelyeket felhasználva vírusvektorok segítségével az immunrendszer részét képező dendritikus sejtekké programozhatják át a tumorok sejtjeit, vagyis a rák saját sejtjeit fordíthatják önmaga ellen.
A dendritikus sejtek több feladatot látnak el az immunrendszerben, például képesek azonosítani a rákos sejteket és más immunsejteket rávezetni a daganatokra annak érdekében, hogy elpusztítsák őket.
A glioblasztóma a leggyakoribb agydaganat a felnőttek körében, és egyben a leghalálosabb is: a betegek kevesebb mint 10%-a éli túl a diagnózist követő öt évet. Míg az új megközelítések, például az immunterápia más rákbetegségek kezelésében forradalmi eredményeket hoztak, a glioblasztómás betegek esetében eddig sajnos igen keveset segítettek. Ez részben azért van így, mert ezek a nehezen elérhető agydaganatok a vér-agy gát mögé bújnak, ahol az immunsejtek nehezen érik el és semmisítik meg őket.
A mostani kutatás során a szerzők először mesterséges intelligencia alapú módszereket használtak arra, hogy feltárják, pontosan mely gének irányítják adott sejtek differenciálódásának folyamatát, azaz, hogy szív-, tüdő- vagy rákos sejt alakul-e ki belőle. A kutatók számos olyan gént azonosítottak, amelyek képesek átprogramozni a glioblasztóma sejteket: immunsejtekké alakítják őket magában a nehezen megközelíthető tumorban, hogy aztán az immunrendszer hatékonyan célozhassa meg és pusztíthassa el a rokon rákos sejteket.
Glioblasztómás egér modellszervezetekben ezt a megközelítést alkalmazva akár 75%-kal sikerült növelni az állatok túlélésének esélyét. Érdekesség, hogy a legjobb eredményeket akkor sikerült elérni, amikor a módszert más immunterápiákkal, immun-ellenőrzőpont gátlókkal együtt alkalmazták a vizsgálatok során; önmagában alkalmazva sem a checkpoint inhibitorok, sem a dendritikus sejt vakcina nem növelte a túlélés esélyét.
“Egy 20 ezer génnel rendelkező sejtet arra kényszeríteni, hogy valami mássá fejlődjön, hihetetlenül bonyolult feladat. Sőt, a hagyományos molekuláris megközelítések alkalmazásával szinte lehetetlen lenne”, nyilatkozta a kutatás vezetője, dr. David Tran. “A mesterséges intelligencia viszont sokat segít néhány kritikus kérdés megválaszolásában, és igen hatékony módszer lehet arra, hogy megtanuljuk, hogyan manipuláljuk egy sejt differenciálódási folyamatát.”
A dendritikus sejtek központi szerepet játszanak az immunválasz aktiválásában: antigénekről vesznek mintát (például egy rákos sejtből), és bemutatják azokat más immunsejteknek, többek között a T-sejtek seregeinek, és ezzel gyakorlatilag megpecsételik sorsukat. Korábbi bizonyítékok utalnak arra, hogy a dendritikus sejtek fokozott aktivitása igen hatékony lehetne a glioblasztóma elleni küzdelemben, de a legnagyobb problémát a vér-agy gát jelenti, amelyen át kellene juttatni ezeket a sejteket, hogy a tumor ellenséges környezetében fejthessék ki hatásukat. Tran és csapata a tumorban már bent lévő rákos sejtek átprogramozásával kerülte meg ezt a nagy kihívást jelentő akadályt. Egy sejt differenciálódásának manipulálásakor az egyik legfontosabb szempont a specificitás. Ha például egészséges agysejteket alakítanánk át dendritikus sejtekké, akkor az agydaganatot zsugoríthatnánk ugyan, de további egészségügyi problémákat okozhatnánk.
“Nem akarunk olyasmit adni a betegnek, ami mindenféle sejtet képes átalakítani”, fejtette ki Tran.
Ezért a kutatók által kifejlesztett gépi tanulási (machine learning) rendszer több tízezer génfunkció és több millió gén-gén kapcsolat lekérdezését végezte el, majd azonosította azokat, amelyek kifejezetten a glioblasztóma sejteket célozhatják meg, és átprogramozhatják őket dendritikus sejtekké. Ez a mesterséges intelligenciát alkalmazó módszer alapvetően különbözik azoktól a korábbi kutatásoktól, amelyek úgynevezett empirikus megközelítést alkalmaztak a sejtek sorsát irányító gének egyenként, “kézzel” történő azonosítására.
A kutatók azt tervezik, hogy a lista finomhangolását követően a genetikai anyagot egy vírusvektorba csomagolva állati modellszervezeteken megkezdik a biztonságossági és hatékonysági tesztek első körét.
Ha a megközelítés biztonságosnak és hatékonynak bizonyul, azaz javítja a glioblasztómás modellszervezetek várható kimeneteit, és nem okoz váratlan mellékhatásokat, Tran és csapata néhány éven belül megkezdheti a klinikai vizsgálatokat az új módszer tesztelésére. A kutatók azt is remélik, hogy a későbbiekben mesterséges intelligencia alapú modelljüket más típusú rákos sejtek átprogramozására is felhasználhatják.
Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:
AI reprograms glioblastoma cells into dendritic cells for cancer immunotherapy
Irodalmi hivatkozás:
Liu, T., et al. (2024). Machine Learning–Directed Conversion of Glioblastoma Cells to Dendritic Cell–like Antigen-Presenting Cells as Cancer Immunotherapy. Cancer Immunology Research. doi.org/10.1158/2326-6066.cir-23-0721.
