Új, innovatív megközelítés az Alzheimer-kór terápiájában
Egy stresszválasz faktor fehérje blokkolása hozhat áttörést a neurodegeneratív betegség kezelésében.
A Nucleic Acids Research folyóiratban szeptember 12-én jelent meg a Barcelona University kutatóinak cikke, amelyben egy új potenciális kezelési módot ismertetnek az Alzheimer-kór terápiájában.
Az Alzheimer-kór a demencia leggyakoribb típusa, amely a kognitív és memóriafunkciók, a nyelvi képességek fokozatos hanyatlását, valamint érzelmi és pszichiátriai zavarokat okoz. Jellemzője a β-amiloid plakkok felhalmozódása az idegsejteken kívül és a hiperfoszforilált tau fehérje felhalmozódása az idegsejteken belül, ami megváltoztatja az agyműködést és az idegsejtek pusztulását okozza.
A mostani vizsgálatsorozatban a kutatók figyelme az RTP801 fehérje, egy stresszválasz faktor szerepének tisztázására irányult. A kutatók figyelmét az keltette fel, hogy ez a fehérje a szokásosnál nagyobb mennyiségben található a szervezetben neurodegeneratív betegségekben, például Alzheimer-kórban szenvedő betegeknél. A most közölt eredmények szerint ez a fehérje megváltoztathatja az idegsejtek túlélését támogató molekuláris mechanizmusokat azáltal, hogy befolyásolja az RNS-transzlációt, vagyis a fehérjeszintézishez szükséges információkat zavarja össze.
A kutatást vezető Cristina Malagelada szerint: “azt eddig is tudtuk, hogy a hippokampusz neuronjaiban található RTP801 fehérje részt vesz az Alzheimer-kór patológiájában, és ezt 2021-ben, a Cell Death and Disease folyóiratban megjelent cikkünkben közzé is tettük. Akkor fedeztük fel, hogy ennek a fehérjének a szintje jelentősen megemelkedett mind az Alzheimer-kór egérmodelljeiben, mind a betegektől származó post mortem mintákban, sőt, ezek az értékek korreláltak a betegség progressziójával. Megfigyeltük, hogy az RTP801 expressziójának csökkentése gátolta a kognitív deficit és a gyulladás megjelenését, mivel mérsékelte a hippokampusz inflammaszóma aktivitását, vagyis azt a mechanizmust, amely a gyulladásos válaszokban feldolgozza a citokineket, és amely reaktiválja és osztódásra ösztönzi a gliasejteket.”
A tanulmány részletesen ismerteti, hogy az RTP801 faktor hogyan regulálja negatívan a tRNS ligáz komplex (tRNS-LC) aktivitását, amely kritikus fontosságú az RNS molekulák feldolgozásában. Mivel a faktor szintje Alzheimer-kórban a normálisnál magasabb, ez erősebb gátló hatást fejt ki erre a komplexre, így problémákat okozhat az RNS-splicingben és a releváns fehérjék, például az agyi eredetű neurotrófikus faktor (BDNF) későbbi termelődésében, súlyosbítva a kognitív problémákat.
Az RTP801 magas szintje zavarja az RNS feldolgozásáért felelős tRNS ligáz komplexet, amely különösen fontos szerepet tölt be az exonok ligációjának folyamatában (miután az intronok már lehasadtak). Ez a folyamat mind a fehérje felépítéséhez szükséges információt hordozó hírvivő (messenger) RNS-ben, mind pedig a fehérjetranszlációhoz szükséges aminosavakat hordozó transzfer RNS-ekben lezajlik. Ennek következménye, hogy a riboszómákon az RNS-ek fehérjékké történő transzlációja hibás lesz, ami abnormális fehérjeszintézist eredményez.
További érdekes megfigyelés, hogy az RTP801 és a tRNS-ligáz komplex közötti kölcsönhatás az XBP1s nevű transzkripciós faktor RNS-hez való kötődését is befolyásolja. Ez a faktor segít a sejteknek megbirkózni a stresszel az endoplazmatikus retikulumban, és elősegíti a BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor) fehérje, a szinaptikus átvitel, a memória és a neuronális túlélés szempontjából kulcsfontosságú neurotrofin expresszióját.
Az RNS-feldolgozás folyamatának módosulása - amely az RTP801 magas szintjének következménye - rendkívül káros az idegsejtekre, megzavarja a fehérjeszintézist és a stresszre adott válaszreakciókat egyaránt. Mint Malagelada rámutat, ez a megváltozott RNS-feldolgozás egy új, toxikus komponenssel egészíti ki az Alzheimer-kór eddig ismert patológiáját. Az RTP801 fehérje új funkcióinak felfedezése innovatív terápiás lehetőségeket nyithat meg a neurodegeneratív kórképek kezelésében. Malagelada szerint „ha sikerülne az RTP801 fehérjét gátló molekulákat tervezni - amin jelenleg dolgozunk -, vagy ha valamilyen más módon meg tudnánk őrizni a tRNS-ligáz komplex aktivitását, akkor specifikusan blokkolhatnánk az RTP801 faktor leginkább toxikus funkcióit, és képesek lennénk megőrizni, megvédeni az alapvető neuronális funkcionalitást”.
Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:
New study reveals molecular mechanism in Alzheimer's disease
Irodalmi hivatkozás:
Campoy-Campos, et al. (2024). RTP801 interacts with the tRNA ligase complex and dysregulates its RNA ligase activity in Alzheimer’s disease. Nucleic Acids Research. doi.org/10.1093/nar/gkae776.
