T-sejtek kimerülésének megakadályozása az immunterápiában

A Science folyóiratban október 11-én jelent meg a St. Jude Children's Research Hospital kutatóinak cikke, amelyben az immunellenőrzőpont-gátló terápiák hatásosság-javításának egy új módszerét ismertették.

Az immunellenőrzőpontok blokkolása (checkpoint inhibition) rendkívül hatékony gyógymód a rákos betegek egy részhalmazánál, felfedezéséért James P. Allison és Tasuku Honjo 2018-ban megkapta az élettani-orvosi Nobel-díjat. Sajnos azonban ez a megközelítés nem minden betegnél működik. A mostani kutatás során Ben Youngblood és Caitlin Zebley munkatársai ennek okát vizsgálva a kezelésre választ adó és nem válaszoló betegek genomját vették górcső alá, hogy kiderítsék, miben különböznek az immunellenőrzőpont-gátló kezelésre reagáló betegek a többiektől.

“Mielodiszpláziás szindrómában szenvedő betegek egy kis csoportját kezdtük el vizsgálni – mégpedig olyan betegekét, akiknek hosszú távú túlélése jelentősen javult egy bizonyos ellenőrzőpont-gátlóval történő kezelést követően” – fejtette ki Zebley. “Minden betegnél az ASXL1 gén mutációját figyeltük meg a T-sejtekben, ezért úgy döntöttünk, hogy ezen a vonalon vizsgálódunk tovább.”

A kutatók ezt követően az Asxl1-et eltávolították egér modellszervezetek T-sejtjeiből. Azt találták, hogy az ellenőrzőpont-blokád alatt az immunrendszer ezekben az egerekben jobban és hosszabb ideig képes volt kontrollálni a daganatokat, mint a kontroll esetében. A további vizsgálatok azt is kimutatták, hogy az Asxl1 eltávolítása azért javította a terápia hatásosságát, mert a T-sejtek egy csoportjának sikerült elkerülnie a kimerülést, és rákellenes hatásuk egy éven keresztül fennmaradt.

„Kimutattuk, hogy az Asxl1 deléciója vagy blokkolása a T-sejteket kiváló hosszú távú terápiás potenciállal ruházza fel, ami ígéretes stratégia lehet a jövőbeli T-sejt-alapú immunterápiák tervezéséhez” – nyilatkozta Zebley.

Az immunrendszer sejtjei olyan „ellenőrzőpontokat” (checkpoints) használnak, amelyek „megmondják” nekik, hogyan reagáljanak a beteg sejtekre vagy kórokozókra. A daganatos betegségek azonban képesek eltéríteni ezeket annak érdekében, hogy kikapcsolják az immunrendszert, így a rákos sejtek elrejtőzhetnek az immunrendszer elől, és túlélhetik támadásait. Az immunellenőrzőpont-gátlók megszüntethetik a tumorok ezen szuppresszor hatását, segítve az immunrendszert a rákos sejtek felkutatásában és elpusztításában. Azok a T-sejtek, amelyek túl sok tumorsejt fragmentummal találkoznak, kimerülhetnek, és elveszíthetik a rákos sejtek elpusztítására való képességüket. A kutatók kimutatták, hogy az Asxl1 eltávolítása megakadályozta a T-sejtek kimerülését, lehetővé téve a hosszú távú immunválaszt.

“Megállapítottuk, hogy az Asxl1 azt az epigenetikai ellenőrzőpontot szabályozza, amely rábólint arra, hogy a T-sejtek visszavonhatatlanul kimerült állapotba differenciálódjanak. Ez a gyakorlatban azt jelenti, hogy amikor a T-sejtek ezen az ellenőrzési ponton túl differenciálódnak, lényegében használhatatlanná válnak az immunterápia számára” – összegzett a cikk társszerzője, Ben Youngblood. “Ennek a molekuláris ellenőrzőpontnak a felfedezése azért kritikus előrelépés a szakterület számára, mert mostantól lehetővé teszi, hogy tartós daganatellenes választ adó T-sejteket fejlesszünk.”

“Az immunterápiás kezelések már eddig is számtalan életet mentettek meg. A mai eredmények azt mutatják, hogy az epigenetika hogyan javíthatja tovább ezeknek az erőteljes kezeléseknek a hatásosságát, hogy még több emberen segíthessünk” – nyilatkozta a közlemény társszerzője, Peter A. Jones, a Van Andel Institute elnöke és tudományos főigazgatója, valamint a Van Andel Institute-Stand Up To Cancer® Epigenetics Dream Team társelnöke, akik az immunterápiában részesült betegek adatait szolgáltatták a vizsgálathoz.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Gene editing enhances immunotherapy success by preventing T-cell exhaustion

Epigenetic regulators of clonal hematopoiesis control CD8 T cell stemness during immunotherapy

Fotó: AdobeStock

Irodalmi hivatkozás:

Kang, T. G., et al. (2024) Epigenetic regulators of clonal hematopoiesis control CD8 T cell stemness during immunotherapy. Science. doi.org/10.1126/science.adl4492.