Ritka anyagcsere-betegség gyógyítása egyedi CRISPR-technológiával
Személyre szabott génszerkesztési módszerrel sikerült meggyógyítani egy CPS1-enzimhiánnyal született csecsemőt Philadelphiában.
A New England Journal of Medicine folyóiratban május 15-én jelent meg a Children's Hospital of Philadelphia kutatóinak cikke, amelyben egy történelmi jelentőségű gyógyászati áttörésről számoltak be: a Philadelphiai Gyermekkórház (CHOP) és a Penn Medicine kutatóorvos-csapata egy ritka genetikai rendellenességgel diagnosztizált csecsemőt első alkalommal kezelt sikeresen egy személyre szabott CRISPR alapú génszerkesztési terápiával. A KJ monogrammal rendelkező csecsemő egy ritka anyagcsere-betegséggel, súlyos karbamoil-foszfát-szintetáz 1 (CPS1) hiánnyal született. Miután élete első néhány hónapját a kórházban töltötte, és nagyon szigorú diétára fogták, 2025 februárjában, hat és hét hónapos kora között kapta meg az első adagot a génterápiából. A kezelés eddig biztonságosnak tűnik, és a csecsemő jól fejlődik. Ez a mérföldkőnek számító felfedezés utat nyithat a génszerkesztési technológia sikeres alkalmazására olyan ritka betegségekben szenvedő betegek kezelésére, akik számára nem áll rendelkezésre megfelelő terápia.
“A génszerkesztés terén elért fejlődés, valamint a kutatók és az orvosok közötti együttműködés tette lehetővé ezt a beavatkozást, és bár KJ még csak egyetlen beteg, remélhető, hogy ő az első azok közül, akik részesülhetnek ehhez az egyéni beteg igényeihez igazítható, forradalmian új terápiából", nyilatkozta Rebecca Ahrens-Nicklas, a cikk első szerzője.
A CRISPR (clustered regularly interspaced short palindromic repeats) alapú génszerkesztési módszer képes lehet pontosan korrigálni az emberi genomban a betegséget okozó variánsokat. A génszerkesztő eszközök hihetetlenül összetettek, és a kutatók eddig érthető módon a leggyakoribb, több tíz- vagy százezer embert érintő betegségekre összpontosítottak, például a sarlósejtes betegségre és a béta-thalasszémiára – ezek ellen már léteznek is engedélyezett génterápiás kezelések. Viszonylag kevés betegségre alkalmazható azonban az általános génszerkesztési megközelítés, mivel nagyon sok betegséget okozó variáns létezik. Még a terület fejlődésével együtt is sok ritka genetikai betegségben szenvedő beteg – amelyek együttesen több millió beteget érintenek világszerte – kimaradhat ezen kezelések előnyeiből.
Ahrens-Nicklas és Kiran Musunuru 2023-ban kezdték el közösen tanulmányozni az egyéni betegekre szabott génszerkesztési terápiák megvalósíthatóságának koncepcióját. A ritka anyagcsere-rendellenességek területén folytatott sokéves kutatás eredményeivel szerették volna párosítani az egyes betegek kezelésére szolgáló génszerkesztési módszereket. Mindketten tagjai az amerikai NIH által finanszírozott Somatic Cell Genome Editing Consortiumnak, amely támogatja az együttműködő genomszerkesztési kutatásokat.
Ahrens-Nicklas és Musunuru úgy döntöttek, hogy a karbamidciklus rendellenességeire összpontosítanak. A szervezetben a fehérjék normál lebontása során természetes módon ammónia keletkezik. Általában a szervezetünk képes arra, hogy az ammóniát karbamiddá alakítsa, majd ezt a karbamidot a vizelettel eltávolítsa. A karbamidciklus-zavarban szenvedő gyermeknél azonban hiányzik a májból az ammónia karbamiddá történő átalakításához szükséges enzim. Az ammónia koncentrációja ilyenkor toxikus szintet érhet el, ami szervi károsodást okozhat, különösen az agyban és a májban.
A hasonló betegséget okozó változatokkal folytatott többéves preklinikai kutatások után Ahrens-Nicklas és Musunuru a CPS1 KJ specifikus változatát vette célba, amelyet nem sokkal KJ születése után azonosítottak. Csapatuk hat hónapon belül megtervezte és legyártotta a lipid nanorészecskék segítségével a májba juttatott génszerkesztési terápiát, hogy kijavítsa KJ hibás enzimjét. 2025 február végén KJ megkapta az első infúziót ebből a kísérleti terápiából, és azóta 2025 márciusában és áprilisában további adagokat is kapott. A kezelés óta eltelt rövid idő alatt az egyre nagyobb mennyiségben fogyasztott étrendi fehérjét jól tolerálta, és kevesebb nitrogénmegkötő gyógyszerre volt szüksége. Bizonyos tipikus gyermekbetegségekből, például a rhinovírusból is képes volt felépülni anélkül, hogy ammónia halmozódott volna fel a szervezetében. A terápia előnyeinek teljes körű értékeléséhez azonban hosszabb utánkövetésre van szükség.
“Bár KJ-t élete hátralévő részében gondosan után kell majd követni, a kezdeti eredményeink igen ígéretesek” – fejtette ki Ahrens-Nicklas. “Szeretnénk, ha minden egyes betegnek lehetősége lenne megtapasztalni ugyanazokat az eredményeket, mint amit ennél az első betegnél láttunk, és reméljük, hogy más akadémiai kutatók is megismétlik ezt a módszert számos ritka betegség esetében, és sok betegnek adnak esélyt arra, hogy egészséges életet élhessenek.”
A CPS1-hiányos betegeket, mint KJ-t is, általában májátültetéssel kezelik. Ahhoz azonban, hogy a betegek májátültetésben részesülhessenek, orvosilag stabilnak és elég idősnek kell lenniük, hogy egy ilyen jelentős beavatkozást el tudjanak végezni. Ez idő alatt a megnövekedett ammóniaszint a betegeket folyamatos, élethosszig tartó neurológiai károsodás veszélyének teszi ki, vagy akár halálos kimenetelűnek is bizonyulhat. Az egész életen át tartó, egészséget fenyegető veszélyek miatt a kutatók tudták, hogy a májátültetéshez túl fiatal és túl kicsi betegek kezelésének új módszerei megváltoztathatnák azon családok életét, akiknek gyermekei ezzel a rendellenességgel küzdenek.
Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:
Customized CRISPR gene editing therapy successfully treats infant with rare disease
Patient-Specific In Vivo Gene Editing to Treat a Rare Genetic Disease
Irodalmi hivatkozás:
Musunuru, K., et al. (2025) Patient-Specific In Vivo Gene Editing to Treat a Rare Genetic Disease. New England Journal of Medicine. doi.org/10.1056/NEJMoa2504747.
