Prosztatarák diagnózisa poligénes kockázati pontszám alapján

A kutatók felvetése az volt: mi lenne, ha egy egyszerű genetikai teszt segíthetne megelőzni a rákos haláleseteket, vagy csak pontosabbá tehetné a szűrővizsgálatokat? A prosztatarák világszerte a második leggyakoribb rákos megbetegedés a férfiak körében, 2020-ban több mint 375 ezer halálesetért felelős. A jelenlegi szűrőeszközök, mint például a prosztata-specifikus antigén (PSA) teszt, hajlamosak a téves pozitív eredményekre, a túldiagnosztizálásra és a szükségtelen kezelésre.

A korai stádiumú prosztatarák ötéves túlélési aránya közel 100%, de ez 50%-ra csökken, ha későn fedezik fel. Ezért a pontos, korai felismerés kulcsfontosságú. Bár a mágneses rezonanciás képalkotás (MRI) és a PSA-vizsgálat módszerei folyamatosan fejlődnek, még mindig sok az olyan agresszív rákos megbetegedés, amelyet csak későn vesznek észre.

A most közölt tanulmányban a kutatók egy olyan prospektív, egycsoportos vizsgálatot végeztek az Egyesült Királyságban, amelyet 55-69 éves, kizárólag európai felmenőkkel rendelkező, prosztatarákos anamnézissel nem rendelkező, illetve jelenlegi gyanú miatt vizsgálat alatt nem álló férfiak voltak. Több mint 40 ezer személyt vontak be háziorvosi rendelőkön keresztül, a résztvevők pedig nyálmintát szolgáltattak a genetikai elemzéshez.

Egy egyedi genotipizáló panel segítségével 130 prosztatarákkal összefüggő egypontos nukleotid-polimorfizmus (SNP; single-nucleotide polymorphism, ejtsd: “sznip”) alapján a kutatók poligénes kockázati pontszámokat számoltak ki. A genetikai kockázat felső 10%-ába (≥90. percentilis) tartozókat további szűrésre hívták be, amely magában foglalta a PSA-vizsgálatot, a multiparametrikus MRI-t és a helyi érzéstelenítésben végzett transzperineális biopsziát. Az MRI-vizsgálatokat a Prostate Imaging Reporting and Data System (PI-RADS) 2.1-es verziója alapján értékelték, és célzott biopsziát végeztek, ha az MRI léziókat mutatott ki. A biopsziát a negatív MRI-vizsgálatokkal rendelkező, magas kockázatú résztvevőknek is felajánlották, a vizsgálat genetikai kockázatot rangsoroló protokollja szerint. A biopsziás mintákat urológus hisztopatológus értékelte és a Gleason-pontszámrendszer alapján osztályozta. A diagnózisokat a National Comprehensive Cancer Network (NCCN) 2024-es prosztatarák kockázati kategóriái szerint osztályozták. A prosztatarákkal diagnosztizált résztvevők a National Institute for Health and Care Excellence (NICE) iránymutatásai alapján részesültek kezelésben. A nem rákos betegeknek öt éven át éves szűrővizsgálatot ajánlottak fel. A statisztikai modellek értékelték a biopszia eredményei és az olyan változók közötti összefüggéseket, mint az életkor, a PSA-szint, az MRI-pontszámok és a családi anamnézis.

Az összesen 40292 meghívott személyből 8953-an (22,2%) jelezték érdeklődésüket, és 6393-an estek át genetikai kockázatértékelésen. Közülük 745-en (11,7%) voltak a poligénes kockázat ≥90. percentilisében, és kaptak behívót a szűrésre. Közülük 468-an (62,8%) estek át MRI-vizsgálaton és biopszián. Prosztatarákot 187 résztvevőnél diagnosztizáltak, a felismerési arány tehát 40,0% volt. A legtöbb rákos megbetegedés (55,1%) klinikailag jelentős volt, és az NCCN-irányelvek alapján kezelést igényelt. A medián életkor a diagnózis felállításakor 64 év volt.

Az eredmények elemzéséből kitűnik, hogy a klinikailag jelentős daganatos esetek 71,8%-a kimaradt volna az Egyesült Királyságban szokásos diagnosztikai eljárás alkalmazásával, amely kizárólag az emelkedett PSA-szintre és az MRI-leletre támaszkodik. Ez rávilágít a genetikai kockázat alapú elemzés hatékonyságára.

A diagnosztizált esetek közül 118 (63,1%) PSA-szintje ≤3,0 mikrogramm/liter volt, ami a hagyományos szűrési küszöbérték alatt van. Még ezen a „normális” PSA-tartományon belül is 43,2%-nak agresszív rákja volt (Gleason-pontszám ≥7). Az MRI-nek is voltak korlátai: A 370 résztvevőnek negatív volt a vizsgálata, de közülük 125-nek mégis volt rákja, amelyből 57 klinikailag szignifikáns volt. A kimutatott rákos eseteknek mindössze 16%-a felelt meg mind a jelenlegi PSA-, mind az MRI-kritériumoknak.

További elemzések azt mutatták, hogy sem az életkor, sem a családi anamnézis önmagában nem jelezte megbízhatóan előre a rákot. A PSA-szint és az MRI poligénes kockázattal való kombinálása azonban javította az előrejelzést, és 0,78-as görbe alatti területet (AUC; area under the curve) eredményezett a klinikailag szignifikáns rák esetében, de a PSA-sűrűség nem jelentett további előnyt.

A prosztatarák 10 éves abszolút kockázatának kiszámításához az Individualized Coherent Absolute Risk Estimator (iCARE) modellt használták. A ≥90. percentilisbe eső poligénes kockázati pontszámmal rendelkező férfiak csaknem mindegyikének a 10 éves kockázata meghaladta a 3,8%-ot, ami a minőséggel korrigált életév-elemzésekből levezetett, klinikailag hasznos küszöbérték.

A poligénes kockázati pontozással a szűréssel felderített esetek mintegy 20,8%-ában becsültek a túldiagnosztizálást (olyan rákos megbetegedések azonosítása, amelyek soha nem okoznának kárt az egyén életében). Bár ez a hagyományos módszerekhez hasonló volt, a tanulmány hangsúlyozta, hogy az alacsony kockázatú esetek aktív felügyelete minimalizálta a túlkezelés mértékét. Az alacsony kockázatú rákos megbetegedésekben (Gleason-pontszám 6) szenvedő férfiak többségét aktív felügyelet alá helyezték, igazodva a szükségtelen beavatkozások elkerülését célzó irányelvekhez.

Kevés nemkívánatos eseményről számoltak be: egy résztvevőnél szepszis, két résztvevőnél húgyúti fertőzés alakult ki, egy résztvevőnél pedig átmenetileg katéterezésre volt szükség. A résztvevők többsége magas iskolázottsági szintű fehér bőrű férfi volt, vagyis egy olyan válogatott csoport, amely a lehetséges felvételi torzítások miatt korlátozhatja az eredmények valós körülmények, szélesebb populáción értelmezett alkalmazhatóságát.

A poligénes kockázati pontszám alapján az első, legveszélyeztetettebb 10%-ba tartozó férfiak megcélzása szignifikánsan javította a klinikailag jelentős prosztatarák felismerését, még akkor is, ha a hagyományos PSA- és MRI-szűrések nem jártak sikerrel. Ez a stratégia a tradicionális módszerhez képest kevesebb agresszív rákos esetet hagyott felderítetlenül, és sok esetben elkerülte az ártalmatlan rákos megbetegedések túldiagnosztizálását. A genetikai kockázati profilok beépítése a nemzeti szűrőprogramokba személyre szabhatja az ellátást, csökkentheti a szükségtelen beavatkozásokat és életeket menthet. Bár a poligénes kockázati pontszám alapján történő szűrés ígéretes módszernek tűnik, további kutatásokra van szükség ahhoz, hogy ezt a megközelítést kiterjeszthessük különböző populációkra is, beleértve az alulreprezentált faji/etnikai csoportokat, például a fekete férfiakat, akiknek ráadásul átlagosan magasabb a prosztatarák kockázata, vagy finomítani lehessen a szűrési korhatárra vonatkozó irányelveket, és a vizsgálat hosszú távú hatásait is értékelni lehessen.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Genetic test outperforms PSA and MRI in spotting deadly prostate cancer early

Assessment of a Polygenic Risk Score in Screening for Prostate Cancer

Irodalmi hivatkozás:

Jana K. McHugh, Elizabeth K. Bancroft, Edward Saunders, et al. Assessment of a Polygenic Risk Score in Screening for Prostate Cancer, N Engl J Med (2025), DOI: 10.1056/NEJMoa2407934, https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2407934