Preeclampsia, mint az anyai halálozás vezető oka

A Medicalonline 2017. év júliusi háziorvosi rovatában az anyai halálozásra fókuszáltunk, több olyan közleményt mutattunk be, amelyek elemezték az anyai halálozás előfordulását és leggyakoribb okait egy fejlett (Észak-Európa) és egy közepesen fejlett (Mexikó) régióban.

A bemutatott két tanulmány alapján megállapítható, hogy az anyai halálozás az északi országokban a legalacsonyabb a világon, aminek elsődleges oka az, hogy a terhesgondozás mindenki számára térítésmentesen elérhető, kiváló hatásfokkal ismerik fel a nagy kockázatú terhességeket, és biztosított a sürgősségi szülészeti ellátás.

Azonban a tanulmányban bemutatott adatok is alátámasztják, hogy még a nagyon magas színvonalú egészségügyi ellátás ellenére is az anyai halálozás aránya átlagosan 7,2 minden 100 000 lakosra az Észak-Európai országokban és 47 Mexikóban. A leggyakoribb halálokok kardiológiai betegségek, preeeclampsia, thromboembolia  és öngyilkosság  voltak. Ezeket az eseteke elemezve az összes eset körülbelül egyharmadában sikerült azonosítani olyan körülményt, amelyben az ellátás javítása potenciálisan javíthatta vagy megelőzhette volna a fatális kimeneteleket. A legfontosabb kórállapotok, ahol szignifikáns javulás érhető el az egészségügyi szolgáltatások javításával az a preeeclampsia és a thromboemboliás eltérések mielőbbi felismerése és kezelése.

Mi is a preeclampsia vagy terhességi mérgezés?

A preeclampsia (terhességi mérgezés) egy, a terhességre-specifikus, több szervet érintő betegség, amelynek etiológiai oka ismeretlen. Az összes terhesség kb. 5-7 %-át érinti és, ahogyan azt a friss statisztikai adatok is alátámasztják, mind az anyai mind a magzati morbiditás és mortalitás jelentős részéért tehető felelőssé.

Definiciója alapján a preeclampsia diagnózisa a terhesség 20. hete után kialakuló magas vérnyomás és proteinürítés esetén állítható fel. Súlyosnak kell megítélni, ha a magas vérnyomás fokozatosan emelkedik és a fehérjeürítés is fokozódik vagy ha kialakulnak a különböző szervelégtelenség (máj, vese) tünetei.

A preeclampsia diagnosztikai kritériumai

A preeclampsia felismerése kulcsfontosságú a későbbi szövődmények megelőzése miatt. Ennek érdekében minden terhest az első vizittől kezdve periodikusan a terhesség teljes időtartam alatt ellenőrizni kell, a megfelelő szakmai irányelvek alapján. Hazánkban a terhesgondozásban a védőnői szolgálat és a háziorvosok az elsődleges ellátó szakemberek. Azokat a terheseknek, akikben a diasztolés vérnyomás meghaladja a 105 Hgmm-es értéket antihipertenzív kezelésben kell részesíteni. Magas rizikójú terhesekben, akikben a kalcium bevitel alacsony a kalciumpótlást kell biztosítani.

A preeclampsia rizikótényezőit anyai, apai és a terhességhez kapcsolódó tényezőkre oszthatjuk. Az anyai tényezők közül a terhesség során az életkor (>35 év vagy

A preeclampsiák 4-14 %-a progrediál vagy egyből a HELLP (vörösvértestek szétesése, emelkedett májenzimek és alacsony vérlemezke-számmal jelentkező tünetegyüttes) szindróma képében jelentkezik.  Hasonlóan a preeclampsiához a HELLP szindróma oka is ismeretlen. Klinikai megjelenése alapján beszélhetünk egy korai formáról, ami a terhesség II. harmadában megjelenik és egy késői formáról, ami jellemzően a terhesség 32.-34. hetében lép fel. A korai forma gyakran koraszüléssel végződik. A HELLP szindróma késői formája a szülés utáni periódusban is előfordulhat.

Laboratóriumi diagnosztika preeclampsiában

A preeclampsia diagnózis felállításában és a kezelés sikerességének megítélésében a rutin laboratóriumi vizsgálatok közül indokolt a vér hemoglobin, hematokrit, tormbocitaszám, gyűjtött vizelet fehérje koncentráció, szérum kreatinin és szérum karbamid meghatározása, akikben a terhességi mérgezés fokozott rizikója áll fenn. Azokban a terhesekben, akikben a terhesség 20. hete után magasvérnyomás jelentkezett a fentebb említett laboratóriumi vizsgálatokat ki kell egészíteni a májfunkciós tesztekkel, a szérum albumin, laktát dehidrogenáz meghatározásával. Szintén szükséges egy perifériás kenet és a véralvadási profil meghatározása. Sajnos azonban ezek a tesztek sem biztosítják teljes biztonsággal az összes veszélyeztetett terhes beazonosítását ezért újabb és újabb kutatásokkal egyéb paraméterek diagnosztikai hatékonyságát is elemzik a preeclampsia előrejelzésében.

A júliusi lapszámban ismertettünk egy tanulmányt, amelyben kimutatták, hogy az anyai vérben mért magas humán koriongonadotrop (hCG) hormon terhességi szövődményre utal. A hCG-t az embrió termeli, már a 8-12 sejtes állapotban kimutatható az anyai vérből. A terhességi tesztek is ezt a hormont mérik. A hCG mérést rutinszerűen alkalmazzák a terhesség igazolásában valamint a Down-kór szűrésében is. Ugyanakkor fontos kiemelni, hogy több izoformája és több, a fehérje módosulásából származó formája is kimutatható a keringésből, így a diagnosztikai felhasználás szempontjából az alkalmazott immunanalitikai módszer hCG frakció specificitását, a hozzá tartozó referencia tartományt és vágási értékeket ismerete biztosítja a legpontosabb rizikóbecslést. A referált tanulmányban az igen magas (≥ 6,00 MoM, általában a > 2,5 MoM érték utal valamilyen szövődményre) értékek esetén javasolják a szerzők a beteggel történő konzultációt, amelyben a magzat és a korai a placentaleválás kockázatára is ki kell térni. Ezt a javaslatot arra alapozzák, hogy a több mint 80 ezer terhes vizsgálata alapján a 6 MoM vagy annál magasabb hCG-szintet mutató betegek csoportjában nagyobb arányban fordultak elő szövődmények, mint a kontrollcsoportban. A szövődmények közé tartoztak az intrauterin növekedési elmaradás és a koraszülés. A 32. terhességi hét előtt megindult koraszülések közül 4 esetben csak a hCG szint utalt kóros folyamatra. Szülés előtti elhalálozás szintén csak olyan esetekben fordult elő, ahol a hCG-szintek extrém magasak voltak. Az esetek felében az egyéb szérumszűrési paraméterek normálisnak mutatkoztak.  Placentaleválás is csak az extrém magas hCG-értékeket mutató csoportban következett be. Ugyanakkor a hCG nem mutatott összefüggést a preeclampsiával.

Ahogyan azt korábban említettük, a preeclampsia hátterében számos ok felmerül. Ezek közé tartozik az anyai elhízás is.  Az adipozitás, a gyulladás és az inzulinrezisztencia közötti összefüggések egyre szélesebb körben ismertek. A zsírszövetben számos olyan gyulladáskeltő mediátor termelődik, melyek jelentős mértékben hozzájárulnak a krónikus gyulladásos állapothoz és az elhízáshoz társuló metabolikus szövődményekhez. A viszcerális adipozitás ezen túlmenően összefüggésben áll a metabolikus rizikófaktorokkal és a kedvezőtlen terhességi kimenetelek (pl. gesztációs diabetes mellitus és praeeclampsia) előfordulásával is. A makrofágok a zsírszövet gyulladásának kulcsfontosságú mediátorai, elhízás kapcsán a makrofágok felszaporodnak, és a fenotípus az erősebben proinflammatorikus fenotípus felé tolódik el. Ezen gyulladásos makrofágok működése jelentheti az egyik kulcsfontosságú összeköttetést az elhízás és a terhességi szövődmények között.

Nemrégiben derült fény arra, hogy a fms-szerű tirozin-kináz-1-et (sFlt-1), a vaszkuláris endoteliális növekedési faktor (VEGF, vascular endothelial growth factor) receptorának szolubilis formáját nem terhes állapotban az adipociták termelik. A VEGF kulcsfontosságú citokin az angiogenezis szabályozásában, melyet a placenta és más szövetek termelnek, és mely alapvetően szükséges a méhlepény normális fejlődéséhez. A plazmában szignifikánsan magasabb sFlt-1-szintek mérhetők preeclampsiában, mint a kontrollszemélyeknél. A feleslegben jelen lévő sFlt-1 a VEGF-hez kötődve semlegesítheti annak hatásait, ezzel gátolva az angiogenezist és hozzájárulva a praeeclampsia kialakulásához. A plazma sFlt-1-szintje a praeeclampsia prognosztikai tesztjeként szolgálhat.

Huda és mtsai. szubkután és viszcerális zsírszövetben mérte az adipocyták TNF-alfa-, IL-6, CCl-2- és C reaktív protein (CRP) termelését alapállapotban és lipopoliszacharid-stimulációt követően. Ezen túlmenően összehasonlították a teljes (CD68+) és aktivált (cfms+) makrofág számot a bőr alatti és a zsigeri zsírszövetben.  Kizárólag praeeclampsia eseteiben volt megfigyelhető, hogy a viszcerális zsírszövet TNF-alfa és IL-6-termelése lipopoliszachariddal végzett stimulációt követő fokozódása. Az alap állapotban mért TNF-alfa-felszabadulás negatív korrelációt mutatott a viszcerális adipociták inzulinérzékenységével preeclampsiában). Praeeclampsia eseteiben a medián TNF-alfa mRNS-expresszió a zsigeri zsírszövetben magasabbnak bizonyult mint a kontrollszemélyeknél. A viszcerális zsírszövetben az aktivált makrofágok száma magasabb volt a preeclampsiás betegeknél, mint a kontrollszemélyeknél. Ezek az eredmények megerősítik, hogy preeclampsiában a gyulladásos utak kóros szabályozása elsősorban a zsigeri zsírszövetben manifesztálódik. Preeclampsiában a viszcerális zsírszövet nagyobb számban tartalmaz aktivált makrofágokat, ami egy fokozottabb reakciót okozhat lipopoliszacharidok általi stimulációra, amit jeleznek a magasabb TNF-alfa-és IL-6-szintek. Így a  viszcerális zsírszövet gyulladása a preeclampsia markere lehet, egyben a preeclampsiához társuló kedvezőtlen metabolikus hatások fontos tényezője.

Maradva a VEGF receptor szolubilis formájánál (sFLT-1) egy genetikai asszociációs tanulmány összefüggést mutatott ki, a magzatban előforduló FLT1 gén közelében lévő génvariáns és a preeclampsia kockázata között. A munka alaphipotézise az volt, hogy a késői kezdetű preeclampsiáról feltételezik, hogy annak oka elsősorban az, hogy az anya nem képes megfelelően adaptálódni a terhesség során megváltozott fiziológiás stresszhez, míg a korai kezdető praeeclampsia hátterében elsődlegesen az áll, hogy a placenta nem megfelelően tapad a méh falához, ami elégtelen placentaperfúzión túl ahhoz vezet, hogy károsító hatású placentaris faktorok szabadulnak fel és jutnak az anyai keringésbe. Ezzel a hipotézissel összhangban áll az a megfigyelés, mely szerint a korai kezdetű praeeclampsia gyakran társul a magzat intrauterin növekedésbeli elmaradásával.  

A vizsgálatban több mint 300 ezer egyént vontak be. Az rs4769613 azonosító számú variáns gyakoribb volt a késői kezdetű preeclampsiával szövődött terhességből világra jött utódoknál, mint korai kezdetű preeclampsia eseteiben. A magzati FLT1 gént korábban közvetett kapcsolatba hozták magzati 13-as triszómiával szövődött terhességek előfordulásával, melyhez a sFlt1 fokozott placentaris expressziója és a preeclampsia magasabb incidenciája társult. A sFlt1 a placenta működészavarának markere, ami viszont a korai kezdetű praeeclampsia meghatározó patofiziológiai tényezője. A mostani megfigyelés − mely szerint a FLT1 genotípus még szorosabb összefüggést mutat a késői kezdetű preeclampsia előfordulásával − viszont arra utal, hogy a placentaris patológia a késői kezdetű formában is meghatározó faktor.

A szerzők által most leírt variáns ismerete alapként szolgálhat a jövőbeni kutatásokhoz annak megválaszolására, hogy az mikor és hol befolyásolhatja a FLT1-expressziót, illetve, hogy a megváltozott expresszió miként függ össze a preeclampsia és annak altípusai patofiziológiájával. Az újonnan azonosított génvariáns bővítheti ismereteinket a preeclampsia patofiziológiájáról, esetleges szűrése megfontolandó lehet.

Irodalom

Vangen S, et al. Maternal deaths int he Nordic countries. Acta Obstet Gynecol Scand. 2017 May 23. doi: 10.1111/aogs.13172.

Garza-Veloz I, et al. Maternal distress and the development of hypertensive disorders of pregnancy. J Obstet Gynecol. http://dx.doi.org/10.1080/01443615.2017.1313823

Sharony R, et al. The magnitude of elevated maternal serum human chorionic gonadotropin and pregnancy complications. J Obstet Gynecol. http://dx.doi.org/10.1080/01443615.2016.1268578.

Huda SS, et al. Visceral adipose tissue activated macrophage content and inflammatory adipokine secretion is higher in preeclampsia than in healthy pregnancy. Clin Sci. Doi.org/10.1042/CS20160832

McGinnis RM, et al.  Variants in the fetal genome near FLT1 are associated with risk of preeclampsia. Nature Genetics. doi:10.1038/ng.3895