Perszonalizált, preventív, proaktív – az orvoslás kiteljesedése?

– A sok elnevezés – individualizált, perszonalizált, személyre szabott, hálózat alapú, újfajta orvoslás – gyakorlatilag mind ugyanazt jelenti?

– A definíció megalkotásához kezdjünk egy kis történelmi visszatekintéssel: már Hippokratész megfogalmazta, hogy nem a betegséget, hanem a beteget gyógyítjuk, majd a terápiára adott válasz nagy variábilitására 1892-ben a Johns Hopkins kórházat alapító Sir William Osler, a „modern medicina atyja” mutatott rá.

A XX. században lehetővé vált a nagy népbetegségek gyógyítása – az úgynevezett bizonyíték alapú orvoslásban multinacionális, randomizált klinikai vizsgálatok alapján, próba-szerencse módszerrel, nagy populációkban megnézzük, hogy az adott kórkép, például a hipertónia, a diabétesz hogyan válaszol egy-egy szerre. Azonban azt nem tudjuk így megmondani, hogy egy konkrét beteg reagálni fog-e egy adott gyógyszerre és lesz-e annak az esetében mellékhatása. Márpedig a tradicionális módszernek sok a mellékhatása: ma a gyógyszerek okozta káros reakció a hatodik leggyakoribb halálok.

Ráadásul a jelenlegi reaktív orvoslás nem elég hatékony: évente világszerte 850 milliárd dollárt költünk gyógyszerekre, ebből 370 milliárdot hatástalanokra. A forgalomban lévő szerek 70–80 százaléka csak a betegek 40–50 százalékában hat (persze, ha tudnánk, hogy melyik az az 50 százalék, e szerek értéke jóval nagyobb lenne). Paradigmaváltásra van tehát szükség. Az új paradigma – a személyre szabott orvoslás – integrálja a betegek klinikumát, genomikáját, a rájuk ható környezeti tényezők összességét, alcsoportokat képez, így célzottabban tudja kezelni a betegeket. Megteremtődik a preventív orvoslás lehetősége, és javul a költséghatékonyság.

– Jelenleg Németországban tíz olyan szer van forgalomban, aminek az alkalmazása előtt biomarker-vizsgálattal meg tudják nézni, alkalmas-e az illető beteg az adott kezelésre. Vagyis ma még főleg elmélet a perszonalizált orvoslás?

– Részben már valóság, azonban a teljes kibontakozásához még évtizedekre van szükség. Egyelőre valóban kevés, a definíciótól függően 10–20–30 olyan szer van, amit személyre szabottan tudunk használni.

– Melyek azok a területek, ahol már működik az új paradigma, és mi ennek a feltétele?

– Az onkológia jár élen a személyre szabott orvoslás gyakorlati használatában, ezen belül is azoknak a betegségeknek a kezelése, amelyek esetén egy vagy két gén hibás működése okozza a problémát. Két példát említenék erre, a trastuzumab és a cetuximab alkalmazását. Mindkét szer monoklonális antitest, az első a metasztatikus mellrákos esetek azon 25 százalékában hasznos – 50 százalékkal csökkenti a kiújulás esélyét –, amelyekben a HER2 gén overexpressziója okozza a tumoros elfajulást. Ezekben a betegekben a trastuzumab blokkolja a gén által termelt fehérje kóros működését. A cetuximab, ami az epidermális növekedési faktor receptort gátolja, az áttétes kolorektális karcinómás betegek 60 százalékában hatékony. A többi 40 százalékban, akiknél mutáció lépett fel egy GTP-bontó enzimet kódoló génben, a KRAS-ban, a cetuximab nemhogy hatástalan volna, de alkalmazása felesleges mellékhatásokkal is járna a pénzkidobáson kívül.

Vagyis az alcsoportképzéshez – aminek révén megmondható, kik azok, akik számára előnyös egy adott terápia – biomarkerekre van szükség. Ez az első példában az overexpresszálódott fehérje, a második esetben a KRAS gén.

– A biomarkereknek a diagnosztikus funkción kívül előrejelző jelentőségük is van, és fontos a szerepük a gyógyszerválasztásban, a dozírozásban. Mondana példát erre is?

– Figyelemre méltó két belgyógyászatban használatos szer esete. A véralvadásgátló warfarin egyénenként eltérő hatékonyságát 40 százalékban két polimorf gén határozza meg. A citokróm P450 fehérjekomplexum egyik alegységét, a CYP2C9 enzimet kódoló gén egyik változata lassú metabolizmust eredményez, átlagos warfarin dózis adása esetén ez a túladagolás veszélyével, vérzésekkel jár. A K-vitamin epoxid reduktáz C1 alegységét meghatározó VKORC1 gén bizonyos mutációi esetében pedig csökken a warfarin hatékonysága, ami aluldozírozást eredményezhet. Itt a genetikai tesztek szolgáltatják a dozírozásban segítő biomarkert.

A személyre szabott orvoslás tágabb dimenziója, hogy a gyógyszerhatékonyság és a mellékhatásprofil a rasszokban különböző lehet. Ebből a szempontból is érdemes megemlíteni az aszpirinrezisztencia eseteiben is használható, trombocitaaggregáció-gátló clopidogrelt. Ez a szer egy prodrog; az aktív metabolitot létrehozó enzim, a CYP2C19 a betegek egy részében nem vagy csak nagyon lassan működik. Ilyen esetben a clopidogrel kezelés nem csökkenti a trombózisos esetek számát, sőt, akár 1,5–3-szorosra növelheti azok előfordulását. Az adott génvariáns előfordulása populációnként, rasszonként változik, az USA-ban 14 százalék. Magyarországon, mint dr. Molnár Mária Juditék vizsgálata a Molekuláris Neurológiai Központban feltárta, ennél sokkal kisebb arányban jelenik meg ez a változat.

– A Personalized Medicine című folyóirat egyik márciusi cikke megjegyzi: a személyre szabott megközelítés szűk keresztmetszete, hogy a multifaktoriális, gyakran előforduló kórképek esetén lassan halad a klinikailag, farmakológiailag fontos genetikai variánsok azonosítása. Ez a genetika sötét anyagaként ismert probléma: a komplex betegségeknél a statisztikailag kimutatott örökletesség mindössze 5 százalékának ismerjük a konkrét genetikai hátterét. Mi a helyzet az Ön szűkebb szakterületén, a neuropszichiátriában?

 – Összetett okai vannak, hogy a perszonális medicina a neuropszichiátria terén még gyerekcipőben jár. A legismertebb ilyen betegségek, a szkizofrénia és a depresszió esetén módszertani nehézségek állnak a személyre szabott gyógyszerek kifejlesztésének útjában: a szkizofrénia kialakulásában például eddig kb. 700 gén szerepét sikerült azonosítani – e gének polimorfizmusainak száma 7500–8000 körüli, és a különböző gének különböző hangsúllyal szerepelnek. Ráadásul a gyakori kórképeknél a környezeti faktorok szerepe sokkal markánsabban jelenik meg, mint a ritka, egy vagy néhány génhez köthető betegségeknél.

Vagyis a népbetegségnek számító multifaktoriális betegségeknél sokkal nehezebb, ha ugyan nem lehetetlen egy konkrét biomarkert megfogni; a biomarkerek komplexumát kell meghatározni ahhoz, hogy a személyre szabott orvoslás ezen a területen is megvalósulhasson. A komplex betegségek személyre szabott kezelésének kialakításában, ahol rengeteg faktort kell figyelembe venni, óriási lesz a rendszerbiológia, a hálózattudomány és a bioinformatika szerepe.

– A Richter Gedeon gyógyszergyár – amelynek Ön orvostudományi igazgatója – közreműködésével 2008 vége óta működik hazánkban szkizofrénia-biobank, hivatalos nevén a „Biobankon alapuló biomarkerek felfedezése és molekuláris mechanizmusok kutatása új antipszichotikumok fejlesztéséhez” című konzorciumi projekt. Mik az eddigi eredmények?

– Biobankok nélkül nincs személyre szabott orvoslás. A biobankolás a közhiedelemmel ellentétben nem azt jelenti, hogy a betegek genetikai állományát, például vérmintát gyűjtünk, ennek az értéke önmagában nagyon kevés lenne. Fontos, hogy szisztematikus, tervezett legyen az adatgyűjtés: korreláltassuk a genotípussal a fenotípust, a klinikai információkat és a környezeti tényezőket is. Magyarországon a ritka iniciatívák közé tartozik a schizo-konzorcium, amelyben a Semmelweis Egyetem, a Debreceni Egyetem, több kórház és a Richter is részt vesz. Már több száz betegtől származó információt tárol, amely adatok alapján bioinformatikai eszközökkel klaszterek képezhetők, kereshetők a betegséget kialakító molekuláris mechanizmusok, valamint a diagnózisban, prognózisban segítséget nyújtó biomarkerek.

– A gyógyszerfejlesztést vizsgáló Tufts Központ jelentése szerint a preklinikai stádiumban lévő kezelési módok 60 százaléka von be a diagnosztikába biomarkert, míg a korai stádiumban lévő klinikai vizsgálatok fele, a késői stádiumúak harmada. Megéri biomarkert fejleszteni?

– A biomarker-fejlesztés költsége szinte elhanyagolható a gyógyszerfejlesztés költségeihez képest. A hatósági elvárás és a gazdaságosság is arrafelé hat – a gyógyszergyáraknak is az az érdekük –, hogy a terápia és a társdiagnosztikum fejlesztése párhuzamosan haladjon.

A személyre szabott orvoslás financiális vonzata fontos téma. Az újfajta medicina nem ígér költségcsökkenést, de hatékonyságfokozást igen. Mivel segítségével hamarabb diagnosztizáljuk a betegségeket, hamarabb kezdődik a terápia is, ami látszólag drágább, azonban végeredményben olcsóbb egy betegséget megelőzni, mint egy kifejlődött kórt annak minden szövődményével és a szerek mellékhatásával együtt kezelni. És a munkából történő kieséssel is számolni kell. A költségekhez hozzájárul, hogy a személyre szabott orvoslás révén tovább kezeljük a beteget, mert tovább él – de termelőképes is tovább marad.

– Ősszel a Magyar Személyre Szabott Medicina Társaság már második éves kongresszusát rendezi. Mit érdemes tudni a társaságról?

– A tavaly alakult MszMT-nek nemcsak orvosok a tagjai, hanem a tágabb értelemben vett egészségipar mindenféle szereplője, a klinikusokon kívül kutatók, egészségközgazdászok, betegszervezetek, például a RIROSZ (Ritka és Veleszületett Rendellenességgel Élők Országos Szövetsége) képviselői, egészségpolitikusok. Kongresszusunk multidiszciplináris, ami azért is fontos, mert az orvosegyetemi képzésbe gyakorlatilag még nem épült be a személyre szabott orvoslás, nagyon kevés tárgyban – genetika, neurológia, onkológia – említik, és ott is csak röviden.

A genomikai nemzeti platformból kinőtt társaság célja többek között a perszonális medicina financiális érdekektől mentes oktatása, népszerűsítése, társadalmi elfogadtatása, a szakpolitika és a finanszírozók bevonása, a ritka betegségek kezelési forrásainak megtalálása, valamint a terápiás protokollok kialakítása, a nemzetközi irányelvek adaptálása.

Érdemes megjegyezni, hogy a személyre szabott orvoslás protokolljai a paradigmaváltáshoz híven kevésbé betegségspecifikusak, részben már mátrix-szemléletűek: alcsoportképzés, preventív szemlélet, valamint a klinikum, a genomika és a környezeti tényezők együttes figyelembe vétele jellemző rájuk.