“Önpusztító tumorok” a cGAS-STING jelátviteli útvonal serkentésével

A módszer lényege, hogy a daganatos sejtekben mesterségesen serkentik egy olyan molekula termelődését, amely képes aktiválni a közeli immunsejtekben a cGAS-STING jelátviteli útvonalat. Ez az útvonal kulcsszerepet játszik az interferonok termelésében, amelyek az immunrendszer sejtjeit serkentik, és így hozzájárulnak a daganatos sejtek felismeréséhez és elpusztításához.

A kutatás során egér melanoma modellt alkalmaztak, és kimutatták, hogy a cGAS-STING útvonal aktiválása önmagában is gátolja a tumor növekedését, azonban a hatás jelentősen fokozható, ha a kezelést immunterápiás ellenőrzőpont-gátló szerekkel kombinálják. A kettős kezelés eredményeként a tumorok 30%-ban teljesen eltűntek, míg az egykomponensű terápiák esetében nem figyeltek meg teljes regressziót. A kutatók a cGAS enzimet kódoló hírvivő RNS-t lipid nanorészecskékbe csomagolva juttatták be a daganatszövetbe, ahol az enzim a sejten belüli kettős szálú DNS-fragmentumok jelenlétére reagálva megindította a cGAMP nevű jelátvivő molekula szintézisét. Ez a molekula képes átlépni a daganat mikrokörnyezetébe, ahol az immunsejtek felveszik, és aktiválják saját STING útvonalukat.

A cGAMP természetes módon is termelődik a szervezetben, különösen olyan sejtekben, amelyek gyorsan és pontatlanul osztódnak, mint a daganatos sejtek. Ez a jelenség lehetőséget kínál arra, hogy a szervezet saját folyamatait kihasználva, minimális külső beavatkozással serkentse az immunválaszt. A kutatók szerint ez a megközelítés előnyösebb lehet, mint a STING agonisták közvetlen adagolása, amely nagy dózisban alkalmazva súlyos mellékhatásokat, például szisztémás gyulladást, szövetkárosodást és autoimmun reakciókat válthat ki. A hírvivő RNS-alapú terápia ezzel szemben lokálisan hat, és a cGAMP a tumor helyén marad, így csökkenthető a szisztémás toxicitás kockázata.

A kezelést követően az immunválasz elemzése során kimutatták, hogy az interferonok mellett számos más immunmarker termelődése is fokozódott, és aktiválódtak olyan kulcsfontosságú sejttípusok, mint a makrofágok és a dendritikus sejtek, amelyek a T-sejtek serkentésén keresztül közvetlenül hozzájárulnak a daganatos sejtek eliminálásához. A kutatók kiemelték, hogy már kis mennyiségű, daganatos sejtek által termelt cGAMP is elegendő volt az immunválasz kiváltásához, ami jelentős előrelépést jelent a terápiás alkalmazhatóság szempontjából.

A kutatás vezetője, Natalie Artzi hangsúlyozta, hogy a tumor saját mechanizmusainak kihasználása révén erőteljes immunválaszt válthatunk ki, miközben csökkenthető a külső hatóanyagokkal járó toxicitás. A tanulmány első szerzője, Alexander Cryer kiemelte, hogy a természetes, endogén folyamatok új kontextusban történő alkalmazása evolúciós szempontból is előnyös, hiszen a szervezet már rendelkezik azokkal az alapvető mechanizmusokkal, amelyeket célzottan lehet módosítani.

A kutatócsoport jelenleg azon dolgozik, hogy a hírvivő RNS-t tartalmazó nanorészecskék szisztémásan is alkalmazhatók legyenek, ne csak közvetlenül a tumorba injektálva. További céljuk, hogy a terápiát DNS-károsító kemoterápiás szerekkel vagy sugárkezeléssel kombinálják, mivel ezek fokozhatják a kettős szálú DNS-fragmentumok jelenlétét, ezáltal tovább növelve a cGAMP szintézis hatékonyságát és az immunválasz erejét. Ez az új megközelítés ígéretes lehetőséget kínál a biztonságosabb és hatékonyabb daganatellenes immunterápiák fejlesztése területén.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Turning on an immune pathway in tumors could lead to their destruction

Restoration of cGAS in cancer cells promotes antitumor immunity via transfer of cancer cell–generated cGAMP

Irodalmi hivatkozás:

Artzi, Natalie, Restoration of cGAS in cancer cells promotes antitumor immunity via transfer of cancer cell–generated cGAMP, Proceedings of the National Academy of Sciences (2025). DOI: 10.1073/pnas.2409556122. doi.org/10.1073/pnas.2409556122