Metforminhasználat az öregedéssel együtt járó betegségekben

Számos adat azt mutatja, hogy a metformin biztonsággal használható III. stádiumú krónikus vesebetegségben (chronic kidney disease – CKD) is (CKD-3: eGFR=30-59 ml/perc/1,73 m²). Becslések alapján ugyanis a CKD-3, cukorbetegek durván egy negyede nem kaphat metformin kezelést az emelkedett szérum kreatinin szint miatt. Ezen betegpopulációban használható, csökkentett dózisú metformin kezelést lehetővé tevő új,  farmakokinetikai vizsgálatokon alapuló ajánlás változtathatna a betegek magas számán.

A CV halálozás a vezető halálok az Egyesült Államokban. A T2DM-ben szenvedő beteg esetében 2-4-szeres a szív- és érrendszeri megbetegedések veszélye, becslések szerint a diabéteszes betegek 75%- a hal meg CV eseményben. A cukorbetegség és a kardiovaszkuláris betegségek közötti figyelemre méltó kapcsolat nem teljesen értett még, de az inzulinrezisztencia feltehetőleg fontos szerepet játszik benne. Az inzulinrezisztencia, a T2DM és a CV megbetegedések száma a korral együtt jelentősen nő.

A metformin az utóbbi két évtizedben a T2DM első vonalbeli kezelésévé vált. A legszélesebb körben alkalmazott antidiabetikum használatának egyik legfőbb oka, hogy csökkenti a CV események rizikóját. A United Kingdom Prospective Diabetes Studyban obez, újonnan diagnosztizált T2DM  betegeket randomizáltak metformint szedő, illetve kizárólag diétában részesülő karokba, akiket 11 évig követtek. A metformin 39%-kal csökkentette a szívinfarktus előfordulásának arányát a diétás csoporthoz hasonlítva, és kardioprotektív hatása tartósan megmaradt: a 20 éves követési idő végén 33%-kal kevesebb infarktus fordult elő. A >20 000 ember adatait feldolgozó REACH regiszter alapján a metforminhasználat a bármilyen okból bekövetkező halálozást 24%-kal csökkentette. A metformin következetesen enyhe, de szignifikáns 3-4 kg-os súlycsökkenést okoz a terápia kezdetét követő 4-6 hónapon belül. Étvágycsökkentő hatásán keresztül az energiabevitel 250-300 kcal-val csökken. Más antidiabetikus gyógyszerekkel összehasonlítva a metforminnal kezelt betegek szignifikánsan alacsonyabb súlyt értek el, mint a szulfonilureát vagy inzulint alkalmazók. Az, hogy a metformin kardiovaszkuláris rizikót csökkentő hatását az alacsonyabb energiabevitel mediálta súlycsökkentő hatás okozza-e, nem ismert. Azonban figyelemfelhívó az a prospektív elemzés, ami  >5000, szándékos fogyókúrája során közepes súlycsökkenést elért, T2DM beteg esetében 28%-os CV mortalitáscsökkenést írt le. A metformin csökkenti a glükoneogenezist a májban, közepes súlycsökkenést okoz és inzulin-érzékenyítő hatással bír.

Krónikus vesebetegség

A CKD gyakori megbetegedés, aminek megjelenése az öregedéssel egyre gyakoribbá válik. A kor előrehaladtával a GFR csökkenése gyakorlatilag általános. A krónikus vesebeteggé válásnak az élet során 60% a rizikója, és ezeknek a megbetegedéseknek több mint fele 70 éves kor fölött jelentkezik. Egy vizsgálatban 1344 potenciális vesedonor kortikális veseszövetének csökkenését észlelték a kor előrehaladtával, amely csökkenés 50 éves kor felett kifejezett gyorsulást mutatott férfiak és nők között egyaránt. Egy 1203 aktuális vesedonort felölelő vizsgálatban a biopsziákból kimutatott nefroszklerózis aránya a 18-29 éves korosztályban előforduló 2,7%-ról a 70-77 éves korosztályban egyenesen arányosan 73%-ra nőtt. Jelen cikk fontosnak tartja kiemelni, hogy a vese fiziológiás öregedése az egészséges öregedés velejárója. A CKD a cukorbetegség gyakori szövődménye, és magas CV rizikóval jár. A National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) adatai alapján a T2DM-ben a CKD-3 prevalenciája 20% körüli. Kóros vesefunkció mellett (szérum kreatinin >1,4 és >1,3 mg/dl férfiakban és nőkben) a metformin használata jelenleg kontraindikált, ami megfelel annak az általános vélekedésnek, hogy a  metformint biztonságosan csak normális vesefunkció mellett lehet használni. A becslések alapján a CKD-3, cukorbetegek durván egy negyede nem kap metforminkezelést az emelkedett szérum kreatinin szint miatt, ami az Egyesült Államokban egy millió embert érint. Egy angliai metforminhasználatról szóló áttekintő közlemény alapján a metforminhasználat helyénvaló a <1,8 mg/dl szérum kreatinin érték alatti CDK esetén, azonban sajnos ezek az adatok még a szérum kreatinin standardizáció előtt születtek. A gyógyszerürülés szempontjából a metformin veseclearencét a GFR határozza meg, nem a szérum kreatinin érték.  A standardizált szérum kreatinin értékhez különböző korbeli, nembeli, demográfiai adatok tartoznak, a testfelület változtatása szintén eltérő GFR adatokat eredményez. A svéd diabétesz regiszter > 50 000 T2DM beteget feldolgozó adatai alapján a CKD-3 betegek esetében a metformin biztonsággal használható még 30 ml/perc/1,73m² GFR esetén is. Mindazonáltal további farmakokinetikai adatok szükségesek a CKD-3 betegek dózírozási sémájának kialakításához.

A metformin laktát acidózist okozó mellékhatását a korábban használt fenformin híre alapozta meg. Azonban jelentős epidemiológiai bizonyítékok vannak arra vonatkozóan, hogy a metforminkezelés biztonságos, és előnyökkel járhat csökkent GFR érték esetében is. Az NHANES adatai alapján a metformint szedő CDK-3, T2DM betegek esetében nem észleltek gyakoribb laktát acidózist egészen ≥1,5 mg/dL szérum kreatinin értékig. A metformin biztonságos használata ebben a betegpopulációban azért fontos, mert jelenleg nem áll rendelkezésre olyan irányelv, ami a csökkent GFR értékű vesebetegek metformin-dózisredukcióját határozná meg, ami által az említett célpopuláció kiterjesztésén kívül elkerülhető lenne, hogy az alacsony GFR mellett normál szérum kreatinin értékkel rendelkező vesebetegek ne teljes dózisú, 1700-2000 mg/nap metforminkezelésben részesüljenek. A metformin GFR-hez köthető farmakokinetikájának ismerete hiányos. A jelenleg rendelkezésre álló adatok elégtelenek a biztonságos és hatékony metformin-dozírozás meghatározásához csökkent GFR értékű cukorbetegek esetében.

Szívelégtelenség

A szívelégtelenség (heart failure - HF) – éppúgy mint a CDK és a T2DM – az öregedéssel együtt járhat. A HF okozta halálozások 80%-a 65 év feletti emberek esetében fordul elő. A T2DM-hez diasztolés funkciózavar kapcsolódik, ami kétszeresére növeli a HT rizikóját. Az utóbbi időben jelentős figyelem kíséri az antidiabetikus gyógyszerek HT rizikójára kifejtett hatását. Az inzulin terápiához a HT kialakulásának 140 %-os relatív rizikóemelkedése köthető, ami feltehetőleg a súlygyarapodásnak és az azt kísérő vérnyomás emelkedésnek és/vagy az inzulin antinátriuretikus hatásának írható a számlájára. Számos tanulmány támasztja alá, hogy a metforminkezelés előnyös HT betegek esetében. Az újonnan kialakuló HT incidenciája csökken metforminnal kezelt T2DM betegek esetén. A halál és a hospitalizáció egyaránt ritkább a metformint szedő betegek esetében, legyen az monoterápiában alkalmazott vagy szulfonilureával kombinált terápia. Egy 16 417 beteget feldolgozó, retrospektív kohorszvizsgálat más antidiabetikus gyógyszerekkel összehasonlítva 31%-os mortalitáscsökkenést jelentett a metforminnal kezelt cukorbetegek esetén az 1 éves követési periódus végére. A REACH regiszter közel 20 000 beteg adatait feldolgozva szintén 31%-kal alacsonyabb mortalitásról számolt be a metfomint szedő betegeket összehasonlítva az anélkül élőkkel. A HT-re kedvező hatással lévő metformin működési mechanizmusa ismeretlen, de kapcsolatban állhat a csökkent energia bevitellel. Egy friss tanulmány az érfal merevségének csökkenése és a súlycsökkenés kapcsolatáról számolt be. Egy olasz, 6 hónapos életmódváltozást követő vizsgálatban a szándékos, 5%-os fogyás 34 szívelégtelen betegben (a cukorbetegek 30%-ban) szignifikáns, NYHA stádiumbeli javulást eredményezett bal kamrai ejekciós frakció - és életminőségbeli javulással együtt.

Összefoglalás

A metfomin a leggyakrabban használt gyógyszer T2DM kezelésében, alkalmazása biztonságos és speciális CV előnyökkel rendelkezik. Laktát acidózist okozó mellékhatása a vizsgálatok alapján minimális, bizonyítékok azt mutatják, hogy CDK-3 betegek esetén 30 ml/perc/1,73m² értékig a metformin használata biztonságos. További farmakokinetikai vizsgálatok szükségesek a CKD-3 betegek metformin-dózisredukciót felvázoló sémáihoz. Tanulmányok metforminhasználat esetén előnyösebb HF-beli kimenetelről számolnak be. A metformint szedő HF betegek vizsgálatához prospektív, randomizált vizsgálatokra van szükség.

(Forrás: Miles JM at al, Use of metformin in diseases of aging, Curr Diab Rep (2014) 14:490)