Vesevédő hatás kálcium-antagonistával: a lercanidipin szerepe

A vese védelme különösen fontos terület, hiszen a hipertónia a vesekárosodás fokozott veszélyével jár együtt, ami végül végstádiumú veseelégtelenséghez és magasabb mortalitáshoz vezethet. A dihidropiridin típusú kálciumcsatorna-blokkolók (CCB) széles körben elterjedtek a hypertonia kezelésében, gyakran a veseprotektív  hatásukról is ismert ACE-gátlókkal vagy ARB-vel kombinálva alkalmazzák őket. A CCB egyes tagjai azonban különböző módon hatnak a vesére, amit  eddig kevéssé vizsgáltak. Nem történt olyan vizsgálat, ahol az egyes CCB-k renális hatását hasonlították össze. A CCB-k kevesebb mellékhatással rendelkeznek, mint számos más,  antihipertenziv szer különösen a diuretikumok vagy béta-blokkolók. Preklinikai és klinikai vizsgálatok adatai azt mutatják, hogy a harmadik generációs lercanidipin a hagyományosCCB-ktől eltérő nefroprotektív hatású, kifejezett érfalsimaizom-szelektivitással rendelkezik anélkül, hogy negatív inotróp hatása lenne. A lercanidipin bíztató terápia lehet önállóan vagy renin-angitenzin gátlóval  együtt adva a vesevédelemre is fókuszáló antihipertenzív terápiában.

Módszerek

Jelen összefoglaló közlemény két kálciumcsatorna-blokkoló: az amlodipin és a lercanidipin renális hatásait elemezte a rendelkezésre álló, klinikai adatokon alapuló vizsgálatok áttekintésével. A Medline és az EMBASE online adatbázisokat használva válogatták ki a 2012. novemberéig megjelent releváns publikációkat. Összesen kilenc tanulmányt emeltek ki, 6 vizsgálat az amlodipin és 3 a lercanidipin renális hatásaival foglalkozott.

Eredmények

Agodoa és mtsai az amlodipin, a ramipril és a metoprolol hipertenzív vesebetegség progressziójára kifejtett hatását hasonlították össze 1094 hipertenziv nephropathiában szenvedő beteg randomizálásával. A 3 éves követés során  a  GFR csökkenés, valamint az együttes  vizsgálati végpont (az  >50% GFR csökkenés, a végstádiumú vesebetegség kialakulása és a halálozás) tekintetében a ramipril szignifikánsan kedvezőbb volt az amlodipinhez képest. Az IDNT vizsgálatban 1715 hipertoniás, nephropathiás 2-es típusú diabeteses beteget vizsgáltak irbesartan, amlodipin és placebo kezelés mellett. A 2,6 éves követés során a szérum kreatininszint duplázódása , szignifikánsan, 37%-kal alacsonyabb volt az irbesartan csoportban az amlodipin csoporthoz képest. Az irbesartan az amlodipinhez hasonlítva jelentékenyebb vesevédő hatással rendelkezett a vesebetegség incidenciáját és a szérum kreatinin koncentráció növekedését tekintve. A halálozásban, illetve a kardiovaszkuláris események incidenciájában nem volt szignifikáns különbség a szerek között. Az AASK vizsgálatban 1094 hipertenzív vesebetegségben szenvedő, afroamerikai beteget randomizáltak metoprolol, ramipril és amlodipin kezelést kapó csoportokba. A  6,4 éves követés során a GFR csökkenés tekintetében nem volt szignifikáns különbség a csoportok között, de a kombinált végpont (GFR >50%-os csökkenése, végstádiumú vesebetegség kialakulása, halálozás) a ramipril a másik két csoportnál kedvezőbb volt. . A MARVAL vizsgálatban a valsartan és az amlodipin vérnyomástól független hatását hasonlították össze a vizelet albuminürítésre (urinary albumin excretion rate - UAER) 332 2-es típusú cukorbeteg esetében.  Az albuminürítés 24 hét után a valsartan csoportban a kiindulási érték 56%-a, az amlodipin esetén a kiindulási érték 92%-a volt, a csoportok közötti szignifikáns különbséggel (p<0,001). Emellett a valsartan esetén több beteg vált ismét normoalbuminuriássá, mint amlodipin esetén (29,9% vs. 14,5%; p=0,001). Az ACCOMPLISH vizsgálatban 11 506 magas kardiovaszkuláris rizikójú hipertóniás beteget randomizáltak benazepril plusz amlodipin és benazepril plusz hidrochlorotiazid kezelést kapó csoportokba. Az eredményeket összesítve a benazepril plusz amlodipin kombináció kedvezőbbnek bizonyult a kardiovaszkuláris  halálozás és a krónikus vesebetegség progressziójának csökkentésében mint a benazepril pusz hidrochlorothiazid terápia. Az ALLHAT vizsgálatban 33 357 magas rizikójú, csökkent GFR értékű hipertóniás beteget hasonlítottak össze lisinopril, amlodipin és chlortalidon kezelés mellett. A vizsgálat fő kimenetelét képező végstádiumú vesebetegség incidenciájában és/vagy a kiindulási értékhez képesti ≥50% GFR csökkenésben  a csökkent vesefunkciójú betegek körében nem volt szignifinkáns különbség a három csoport között. A lercanidipine renális hatását vizsgáló tanulmányok közül a DIAL vizsgálat a lercanidipin és a ramipril albuminürítést (albumin excretion rate – AER) csökkentő hatását elemezte 227 enyhe-középsúlyos hipertóniában szenvedő, 2-es típusú diabéteses, microalbuminuriás beteg esetén. A vizsgálat alapján mind a lercanidipin mind a ramipril szignifikáns AER csökkenést okozott, a két csoport között szignifikáns különbség nem volt. Robles és mtsai 2005-ben 203 olyan krónikus vesebeteget vizsgáltak, akiknél ACE-gátlóval vagy ARB-vel kielégítő vérnyomáscsökkenést nem értek el. A betegek lercanidipint kaptak eddigi terápiájuk mellé. Míg a szérum kreatinin érték nem változott, a kreatinin clearence enyhén növekedett a vizsgálat végére. Ugyanez a munkacsoport 2010-ben a lercanidipin antiproteinuriás hatását vizsgálta 68, proteinuriás ACE-gátlóval vagy ARB-vel nem megfelelően kezelt betegen. A lercanidipin terápia megkezdése után a proteinuria szignifikánsan csökkent, emellett a plazma koleszterin és triglicerid szintje is alacsonyabb lett. A tanulmány végkövetkeztetése alapján a lercanidipin a renin-angiotenzin tengelyt blokkoló gyógyszerekkel kombinálva javítja a vérnyomás szabályozását és jelentős, dózisfüggő antiproteinuriás hatással rendelkezik. A szerzők szerint a lercanidipin antiproteinuriás hatása feltehetőleg a posztglomeruláris arteriolák vazodilatációjához köthető.

Következtetések

A fenti eredményeket összegezve az amlodipin vesevédő hatását tekintve kevésbé hatékony, mint a vizsgált ACE-gátló, ARB és béta-blokkoló. Renin-angitenzin gátló gyógyszerekkel kombinálva, azonban az amlodipin hasznosnak bizonyult a vesebetegség progressziójának lassításában, különösen diabeteses nephropathia esetén. A lercanidipin azonban az ACE-gátlókhoz hasonló vesevédő hatást mutatott az egyik idézett tanulmányban, másik két tanulmányban pedig renin-angiotenzin gátlókkal kombinálva további előnyös nephroprotektiv  hatásokat igazoltak.

A Hayashi és mtsai által részletesen leírt hatásmechanizmusbeli különbségek magyarázzák a lercanidipin nefroprotektív tulajdonságát A CCB-k általában, így az amlodipin is az L-típusú Ca-csatornákra hatnak, a vazodilatátor válasz a vesében csak a preglomeruláris, afferens arteriolákban figyelhető meg, az efferens arteriolákra ezek a szerek nem hatnak. A kialakuló hatás emelkedett glomeruláris kapilláris nyomáshoz, következményesen megnövekedett intraglomeruláris nyomáshoz, proteinuriához vezet, amely végül veseelégtelenséget okoz. Ezzel szemben a lercanidipin mind az afferens, mind az efferens arteriolákra hat, ami alacsonyabb glomeruláris nyomást, a filtrációs frakció és a proteinuria csökkenését idézi elő,  hasonló nefroprotektív hatással, mint ami az ARB-knél megfigyelhető.  A fentiek értelmében a CCB-kezelés új korszakát jelentheti a terápia antihipertenzív hatáson túli előnyökre koncentráló megválasztása, különös tekintettel az egyes CCB szerek veseerekre gyakorolt hatásaiban észlelt különbségekre. A lercanidipin, ami enalaprillal  fix kombinációban is használható, hasznos szerepet játszhat a hipertónia és a hipertóniához köthető vesekárosodás kezelésében.

(Forrás: Burnier Renal protection with calcium antagonists:the role of lercanidipine Curr Med Res Opin. 2013 Dec;29(12):1727-35. doi: 10.1185/03007995.2013.842891.)