Merre tart az allogén őssejt-transzplantáció?

A hematopoetikus őssejtátültetés első lépéseit nagy elődeink több mint fél évszázaddal ezelőtt tették meg. 1958-ban Georges Mathé egy Jugoszláviában történt atombalesetet túlélő áldozaton próbált segíteni idegen donortól származó allogén őssejtinfúzióval Párizsban, 1959-ben pedig Donall Thomas végzett őssejt-transzplantációt leukaemiás betegen, ikertestvér donorától származó csontvelővel az Amerikai Egyesült Államokban. Ekkor még a HLA-molekulák nem voltak ismertek. Az első száz leukémiás beteg HLA-identikus testvér donorától származó csontvelő-transzplantáció eredményét Thomas és munkatársai 1977-ben publikálták az amerikai Blood folyóiratban. A közlemény szerint a 100-ból 13 beteg volt leukémiamentes 1-4 évvel az átültetést követően, további kezelés nélkül. 1990-ben Thomas Nobel-díjat kapott a csontvelő-transzplantáció technikájának kidolgozásáért, 2015-ben pedig a Lancetben, a Gratwohl és munkatársai által megjelentetett írásban 1 millió elvégzett őssejtátültetésről írnak. Merre tart ma tehát ez az elmúlt fél évszázad alatt szédületes karriert befutó terápiás beavatkozás? A kérdés megválaszolását három oldalról fogjuk megközelíteni.

Ma milyen betegségek esetében transzplantálunk?       

A transzplantáció korai időszakában a rezisztens leukaemia mellett a veleszületett és szerzett csontvelői elégtelenség (súlyos kombinált immundefektus – SCID – és súlyos aplasztikus anaemia) volt a leggyakoribb indikáció. A CIBMTR (Center for International Blood and Marrow Transplant Research) adatbázisában az 1968 és 1978 közötti, 10 éves periódus transzplantációit nézve még az átültetések nagyobb felét adták a csontvelő-elégtelenségek, ezzel szemben az EBMT (European Society for Blood and Marrow Transplantation) 1994-es adatközlése kapcsán (500 ezer átültetés adatait elemezve) az allogén átültetések között csupán 6%-ot tett ki a csontvelő-elégtelenség miatt transzplantáltak száma. Ugyanakkor leukaemia indikációjával történt az átültetések 60%-a, és a többi allogén transzplantációnak is csaknem kizárólag valamilyen rosszindulatú vérképző szervi betegség volt az oka (www.ebmt.org , www.cibmtr.org). Saját adatainkra tekintve a Szent László Kórházban bő két évtized alatt végzett, közel 1000 allogén átültetés 63%-a történt leukaemia (AML, ALL, CML és CLL) indikációja miatt, míg nem malignus hematológiai betegség csupán 5%-ban fordult elő.

Honnan származnak a ma használatos őssejtek? 

Őssejtforrásként kezdetben kizárólag csontvelő szerepelt. Hazánkban a nemzetközi trendeket gyorsan követve 1996-ban történt az első perifériásőssejt-transzplantáció. Tekintettel arra, hogy a donor számára kellemesebb, ha néhány napon át subcutan G-CSF (granulocytakolónia-stimuláló faktor) adása után egy géppel, akár a könyökvénákból gyűjtünk vérképző őssejteket (mononuclearis cytapheresis), mint ha műtéti körülmények között általános anesztéziában történik a csontvelőgyűjtés, ma már szinte kizárólag a keringő vérből vett őssejteket használunk átültetésre a csontvelővel szemben. A kivételt a nem malignus (kb. 5%) hematológiai indikációk képezik. Itt ugyanis egyáltalán nincs szükség graft versus tumor hatásra, ami perifériás őssejtgraft esetén kifejezettebb, és ami elválaszthatatlanul együtt jár a nagyobb arányban előforduló, krónikus graft versus host betegséggel, ami a nem malignus kórképekben ezért különösen gondosan elkerülendő. A csontvelői és keringővér-őssejtforráson kívül megjelent a köldökvér eredetű őssejt lehetősége, miután Gluckman professzor 1989-ben elvégezte az első átültetést, köldökvér eredetű őssejtet használva egy Fanconi-anaemiás kisfiún. Különösen az 1990-es évek második felétől lendült fel a köldökvér-transzplantáció mind az USA-ban, mind Európában, amint elterjedtek a közösségi köldökvérbankok. 2016. június elején a mindenki számára hozzáférhető, köldökvérbankban fagyasztva tárolt őssejtgraftok száma a BMDW (bone marrow donors worldwide) adatai szerint közel 700 ezer. Technikai okok azonban a nagyobb testtömegű recipiensek számára határt szabnak a köldökvér-átültetésnek, így a transzplantált betegek többsége máig gyermek.

Kik a donorok, akiktől az őssejtek származnak?    

Ami a donorokat illeti, itt történtek a legizgalmasabb változások az elmúlt évtizedben. G. Mathé az első, 1958-ban történt átültetési kísérlet kapcsán nem törődött a HLA-val (hiszen nem is ismerte azt). Donall Thomas és munkacsoportja hamar felfigyelt rá, hogy az egypetéjű ikertestvérek közötti átültetéseik eredményesek. A HLA megismerésével – amiért Benacerraf, Dausset és Snell 1980-ban Nobel-díjat kapott – a HLA-identikus testvérdonoros átültetések terjedtek el. A legendás 1977-es, első 100, leukaemiás transzplantációról szóló közleményében mind a száz beteg HLA-identikus testvérdonorától kapott csontvelői graftot. HLA-identikus testvére azonban a betegek mintegy ¼-ének van csak, ami igen szűk határt szabna a szükséges átültetésekhez képest. Emiatt alakult ki a HLA-illesztett, idegen donoros átültetés, jólelkű, áldozatkész, térítésmentes önkéntes donoroknak köszönhetően a 90-es évek elejétől, és az ilyen VUD (volunteer unrelated donor) átültetések száma 2008-tól meghaladja a HLA-identikus testvérdonoros transzplantációk számát a világon, és 2012-től hazánkban is.

2016 júniusában a BMDW közel 28 millió, a világ különböző részein élő önkéntes őssejtdonort tartott nyilván. Az idegen önkéntes donorok sem oldják meg az összes beteg gondját, bőven akad (a betegek közel 1/3-a), aki számára ilyen donor nem található, vagy megfelelő gyorsasággal nem áll rendelkezésre. Ennek a problémának a megoldására több évtized óta történtek kísérletek a családon belüli donortól származó, HLA tekintetében félig azonos (haploidentikus) transzplantáció kialakítására. Ennek nyilvánvaló előnye, hogy félazonos donora szinte mindenkinek lenne a családban (a szülők gyerekeikkel haploidentikusak), és a családi donor úgyszólván mindig azonnal rendelkezésre áll. Le kellett azonban küzdeni a haploidentitásból származó immunológiai akadályt. A korai megközelítések az immunszuppresszió fokozását célozták, illetve a graft őssejttartalmának növelésével és tisztításával (T-sejt-mentesítés) kísérleteztek. Azon túl, hogy valamennyi ilyen technika rendkívül drága és munka-, illetve felszerelésigényes, a betegek az átültetést követően különösen súlyosan immunszupprimált állapotba kerültek, és ennek következtében szakadatlan infekciós szövődményekkel kellett hadakozni.

A probléma frappáns, egész egyszerű megoldását találta meg a baltimore-i Leo Luznik az elmúlt évtizedben. A haploidentikus családi donortól kapott átültetést követően a 3-4. napon egészen eretnek módon citosztatikumot ad a friss, egészséges graftot kapott betegnek napi 50 mg/kg ciklofoszfamid formájában. A ciklofoszfamid ebben a korai poszttranszplantációs szakaszban az őssejteket nem bántja, mert azok még a csontvelői űrterekbe történő hazatalálással vannak elfoglalva, és nem kezdenek hozzá az osztódáshoz. Ugyanígy szinte érintetlenek maradnak a graft azon immunsejtjei, amelyek a későbbiek során az infekciókkal szembeni védekezésben játszanak majd szerepet. Az alloreaktív T-sejtek azonban, amelyek a HLA-különbségek miatt azonnal blasztos transzformációt szenvednek el, ekkorra már osztódnak, és a ciklofoszfamid ezáltal „célzottan” hat ezekre a sejtekre. Noha ennek a technikának is megvannak a buktatói, az eljárás olcsó, könnyen megvalósítható, és emiatt az utóbbi években gyorsan terjed. Ez a poszttranszplantációs ciklofoszfamid technika, persze, a nem jól illesztett idegen donoros transzplantációk esetén is használható, sőt, újabban HLA-identikus testvérdonoros átültetések esetén is felvetik a használatát. Ma úgy tűnik, a haploidentikus donorokkal történő átültetés poszttranszplantációs ciklofoszfamidos formája teljesen megoldhatja az allogén őssejtátültetés donorproblémáját, és ez az átültetések számának további növekedését vetíti előre.

Irodalom

1. Thomas ED, Buckner CD, Banaji M, et al. One hundred patients with acute leukemia treated by chemotherapy, total body irradiation, and allogeneic marrow transplantation. Blood 1977;49(4):511–33.

2. Gratwohl A,  Pasquini MC, Aljurf M, et al. One million haemopoietic stem-cell transplants: a retrospective observational study. Lancet Haematol 2015;2(3):e91–100.

3. Gluckman E, Broxmeyer HA, Auerbach AD, et al. Hematopoietic reconstitution in a patient with Fanconi's anemia by means of umbilical-cord blood from an HLA-identical sibling. N Engl J Med 1989;321(17):1174–8.

4. Kanakry JA, Luznik L. Might haplo „be a (better) match”? Blood 2016;127:799–800.