Krónikus obstruktív tüdőbetegség: a jelen problémái és a jövő távlatai

A krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD) fontos és növekvő jelentőségű közegészségügyi problémát jelent gyakori előfordulása és jelentős szocio-ökonómiai költségvonzata miatt. Ennek ellenére az elmúlt években nemigen foglalkoztak vele, mivel egyrészt más légúti betegségeket (leginkább az asztmát) társadalmi szempontból fontosabbnak vélték, másrészt azt tartották, hogy a betegség irreverzibilis és gyógyíthatatlan, kialakulásáért pedig a beteg csak magát okolhatja. Az inhalációs szteroidok alkalmazásával elért terápiás sikerek az asztma gyógyításában azonban drámai módon megváltoztatták ezt a helyzetet. Világossá vált, hogy a COPD kezelésével kapcsolatos nihilizmus indokolatlan volt és ennek köszönhetően a betegség az elmúlt évtizedben a figyelem és a kutatás középpontjába került. Számos új megfigyelés kapcsán ma már jobban értjük a betegség patomechanizmusát, és ebből adódóan hatékonyabb és sokszínűbb lett az alkalmazott terápia is – írja tanulmányában A. Agustí és J. Vestbo (Agustí A, Vestbo J. Current controversies and future perspectives in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2011 Sep 1;184(5):507-13. Review. PubMed PMID: 21680951). Cikkünkben bemutatjuk a tanulmány legfontosabb megállapításait.

A betegség természetes lefolyása

Ismereteink döntő többsége a COPD természetes lefolyásáról néhány régi vizsgálaton nyugszik. A klasszikus Fletscher-Peto-görbe kapcsán azonban ma már kevéssé emlékszünk arra, hogy az elemzésben mindössze 792, túlnyomórészt jómódú munkás (kizárólag férfi) adatait értékelték, akik egy meglehetősen szennyezett levegőjű területen éltek és közülük sokan dohányoztak. Ma már azonban vitatott, hogy valóban csak ismétlődő alsó légúti fertőzéseik kapcsán csökkent-e olyan drámaian ezen betegek FEV1-értéke az idő múlásával.

Nemrégiben, egy, a Framingham-vizsgálat alapján készült longitudinális adatelemzés ugyan a Fletscher-Peto-görbéhez közelítő eredményre jutott a FEV1-hanyatlás időbeli alakulását illetően, de kiemelték, hogy betegenként más és más lehet a görbe kiindulási pontja. A vizsgálat adatai szerint ugyanis a férfiak 23 éves koruk táján érik el a maximális FEV1-értéküket, míg a nők már 20 évesen. A serdülő dohányzó lányok azonban még ennél is korábban elérik a maximális FEV1-értéket, ám az jóval korábban csökkenni is kezd, mint azt a klasszikus lefolyás alapján várnánk. Vitatott, hogy létezik-e a férfiak esetében platószakasz, míg nőknél egyértelműen bizonyított annak megléte.

Hasonlóan nagy jelentőségű a FEV1-érték felnőttkorban elért abszolút nagysága is, amit valószínűleg a születés előtti események döntően befolyásolnak. Az anyai dohányzás már napi 10 szál cigaretta elszívása esetén is 1,7-szeresre növelte a gyermek COPD-kockázatát, ami megegyezik tízévnyi felnőttkori dohányzás kockázatnövelő hatásával. Nagyon fontos lenne a jövőben az egyéb korai, a COPD kialakulásának esélyét növelő tényezők feltárása születési kohorsz-vizsgálatok segítségével.

Lényeges megjegyeznünk, hogy a COPD számos korai patológiás eltérését spirometriával, így a FEV1-mérésével sem tudjuk megbízhatóan kimutatni. A betegségre jellemző korai eltérések kimutatására bizonyos alcsoportokban, pl. az emfizémások körében a CT-vizsgálatok jóval érzékenyebbek a spirometriánál. A korai légúti szűkület kialakulását ismét más faktorok jelezhetik előre.

Patomechanizmusok

Az olyan komplex megbetegedés esetében, mint a COPD, a gének és a környezet kölcsönhatásából megszülető un. endotípusok alakulnak ki, melyek alapvetően meghatározzák a klinikai megjelenési formákat (fenotípusok).

A gének oldaláról számos új felismerés született az elmúlt időben: figyelemre méltó, hogy bizonyos gének jelenléte előrejelzi az egyed fokozott fogékonyságát a betegség későbbi kialakulására (CHRNA3/5, HHIP, FAM13A, SERPINE2 és XRCC5). Ismereteink azonban még nagyon hiányosak erre vonatkozóan.

A környezet szempontjából változatlanul a dohányzás a legfontosabb kockázati tényező, de nem feledkezhetünk meg arról, hogy számos nagy epidemiológiai vizsgálat szerint a COPD-betegek közel negyede sosem dohányzott. Ezen betegek esetében a munkahelyi expozíciók, a légszennyezés vagy a zárt, kémény nélküli térben való főzés hasonlóan releváns kockázati tényezőként szerepelhet.

Az utóbbi időben legintenzívebben kutatott terület az exacerbációk szerepe volt a COPD patogenezisében. Az ECLIPSE-vizsgálat közelmúltban közzétett eredményei szerint a betegek két nagy csoportja különböztethető meg: a gyakori exacerbálóké és a nem-exacerbálóké. Ennek alapján valószínűleg eltérő kezelési stratégiára lesz szükség a két csoport vonatkozásában.

Diagnózis

Az aktuális ajánlás, a GOLD 2010 szerint (a szerk. megjegyzése: a referált cikk megjelenése óta 2011 decemberében megszületett az új GOLD ajánlás, erről lásd cikkünket) a COPD diagnózisa csak a tünetek, a jellemző anamnézis és a tartós légúti szűkület együttes fennállása esetén állítható fel.

Fontos kérdés azonban, hogy ide sorolhatjuk-e azokat a betegeket, akik tünetmentesek, nem-dohányzók, nem szenvednek asztmában, de kimutathatóan tartós légúti obstrukciójuk van. A jövőben ebben a csoportban végzett klinikai vizsgálatok tárhatják fel a COPD jellemző korai klinikai tüneteit és gyulladásos jellemzőit.

Bár tudjuk, hogy a FEV1/FVC az öregedés kapcsán egyre gyakrabban éri el a COPD-re jellemző értéket, ez mégsem ingatja meg az index mérésének fontosságát a diagnózis felállításában. Sőt, bár a tüdőfunkció csökken a kor előrehaladtával, mégsem biztos, hogy az orvosnak nem kellene ezzel törődnie, hiszen a vérnyomás vagy a látásélesség is csökken az idő múlásával, mégsem mondjuk, hogy ezeket a tüneteket nem szükséges kezelnünk. Ha bebizonyosodik, hogy az idősek napi aktivitása, jólléte, esetleg élettartama is növelhető a tüdőfunkció javításával, akkor a manapság elterjedt polémiák a „túldiagnosztizált” COPD-ről értelmüket vesztik.

Az asztma és a COPD differenciáldiagnózisa ma is fontos, de legalább ennyire fontos a két betegségen belül az egyes alcsoportok elkülönítése. Azon COPD-s betegek ugyanis, akiknek a köpetében eosinophylia mutatható ki, sokkal jobban reagálnak az inhalációs vagy szisztémás szteroidkezelésre. Szinte bizonyosnak tűnik, hogy a jövőben inkább egyes biomarkerek kimutatásán, mint a jelenlegi anamnézisen és vizsgálatokon alapuló diagnózis lesz majd a meghatározó.

Besorolás

Míg az egyéb krónikus betegségek kezelésében (pl. reumatoid artritisz) döntő jelentőségű a betegség aktivitásának és súlyosságának megállapítása, addig COPD-ben hagyományosan a betegség súlyosságát jelző paraméter (FEV1) alapján soroljuk be a betegség aktivitását és határozzuk meg a választandó terápiát.

Amennyiben azonban elfogadjuk, hogy a krónikus, progresszív betegség aktivitása a kezdeti stádiumában a legnagyobb, akkor a FEV1 ilyen célú mérése nem célravezető, mivel a COPD korai szakaszában a légúti szűkület csak minimális vagy nem is mérhető.

Ennek azért van különösen nagy jelentősége, mert a terápia célja alapvetően más, ha a betegség aktivitásának csökkentésével kívánjuk megelőzni annak további progresszióját, vagy ha csak a tüneteket kívánjuk enyhíteni egy nem aktív, ámde előrehaladott betegségben. (a szerk. megjegyzése: A brit National Institute for Clinical Excellence (NICE) álláspontja szerint a FEV₁ mellett a COPD súlyosságának megítéléséhez és a beteg számára optimális terápia beállításához figyelembe kell vennünk a tüneteket és a társbetegségeket, valamint az exacerbációk gyakoriságát is – erről szóló cikkünket a következő hónapban olvashatják.)

Terápia           

Ahhoz képest, hogy milyen nagyságrendű egészségügyi problémát jelent a COPD és milyen költségeket emészt fel a betegség kezelése, meglepő, hogy az elmúlt évtizedben milyen kevés nagy betegszámú, randomizált klinikai vizsgálat indult a bizonyítékokon alapuló terápia alátámasztására. Szemben a hipertónia, a szívelégtelenség vagy a diabétesz kezelésében szerzett ismeretekkel, úgy tűnik, a tüdőgyógyászok nem nagyon gyakorolnak nyomást ez irányban a gyógyszeriparra.

Az elmúlt évtizedben közölt néhány jól tervezett vizsgálat és meta-analízis alapján ma már bebizonyosodott, hogy placebóval összehasonlítva a kombinált inhalatív szteroid- és hosszú hatású bétaagonista- (ICS/LABA) kezelés csökkenti a betegek össz-mortalitását, az akut exacerbációk gyakoriságát, enyhíti a tüneteket, javítja a légzésfunkciót és a betegek életminőségét. Hasonlóan kedvező hatásúnak bizonyult a betegek kezelésében a tiotropium alkalmazása az akut exacerbációk gyakoriságának csökkentésében, a kórházi felvételt igénylő állapotromlások megelőzésében és a légzésfunkciós értékek, valamint az életminőség javításában. Ugyanakkor meglepően kevés adat áll rendelkezésre az úgynevezett hármas kombinációk alkalmazásának esetleges előnyeiről. Eddig egyetlen hosszabb időtartamú, nagyszámú beteget bevonó vizsgálat sem foglalkozott ezzel a terápiás lehetőséggel.

Hasonlóan nyitott kérdés a kombinált ICS/LABA alkalmazásának társítása más gyulladáscsökkentő gyógyszerekkel, mint pl. a roflumilasttal. Az utóbbi gyógyszer a placebóhoz képest a középsúlyos és súlyos COPD-s betegekben csökkentette ugyan az exacerbációk kialakulásának gyakoriságát LABA-val kombinálva, de nincs összehasonlító adat arra vonatkozóan, hogy hatékonyabb-e az ICS/LABA kombinációval szemben.

A legnagyobb dilemmát ma annak eldöntése jelenti, hogy mikor és hogyan kezdjük el a beteg kezelését. A mai ajánlás a legsúlyosabb állapotú betegek esetében maximális kezelést javasol. Ugyanakkor ismert tény, hogy a súlyos betegek jelentős részének állapota stabil, míg néhány enyhe vagy középsúlyos stádiumú betegnél a FEV1-vesztés drámai mértékű. Ez is alátámasztja olyan biomarker(ek) meghatározásának szükségességét, amelyek segítségével nyomon követhető a betegség aktuális aktivitása, esetleg annak progressziója is. Jelenleg ugyanis alig van megbízható adatunk arra vonatkozóan, vajon az enyhe-középsúlyos csoportban mi lenne az optimális kezelés.

Az integratív kezelés, mely a beteg számos egyéb társbetegségének figyelembevételével az optimális terápia kiválasztását is jelenti, valószínűleg sokkal egyénibbé és így hatékonyabbá tehetné az egyes betegek kezelését.