KRAS-mutációt hordozó tumorok kezelése kettős RNS-alapú terápiával
A BMC Public Health folyóiratban november 1-jén jelent meg a University of Connecticut kutatóinak cikke, amelyben két egymást kiegészítő vizsgálatban egy olyan új RNS-alapú terápiás stratégiát mutattak be, amely hatékonyan célozza meg az egyik legnehezebben kezelhető onkogént, a KRAS-t, miközben az immunrendszert is aktiválja a tumorok elleni küzdelemben.
A kutatás sejtkultúrákon és laboratóriumi modelleken zajlott, a NUS iHealthtech Intézet, a Nanyang Műszaki Egyetem, az Agency for Science, Technology and Research (A*STAR) kutatóintézet és nemzetközi partnerek közreműködésével.
A KRAS gén egy olyan molekuláris kapcsolóként működik, amely szabályozza a sejtek növekedését és osztódását. Egészséges sejtekben ez a kapcsoló szükség szerint ki- és bekapcsol, ám számos daganatban – jellemzően hasnyálmirigy-, tüdő- és vastagbélrákban – mutáció következtében folyamatosan „bekapcsolt” állapotban marad. Ez a kóros aktiváció kontrollálatlan sejtnövekedést idéz elő, és segíti a tumorokat abban, hogy elkerüljék az immunrendszer támadását. A KRAS-mutációk az emberi daganatok leggyakoribb driverei közé tartoznak, és a hasnyálmirigy-daganatok több mint 90 százalékában kimutathatók. A KRAS fehérjét a jelátvivő molekulákhoz való szoros kötődése és a könnyen támadható kötőhelyek hiánya miatt sokáig „megcélozhatatlannak”, “gyógyszerezhetetlennek” tartották, így az onkológiai kutatás egyik legfontosabb és legnehezebb célpontjának számít.
A kutatócsoport egy olyan kombinált terápiát fejlesztett ki, amely antiszensz oligonukleotidokat (ASO-kat) alkalmaz a mutáns KRAS gének elnémítására, valamint egy immunmoduláló RNS-t (immRNA), amely a RIG-I jelátviteli útvonalat aktiválja. A RIG-I rendszer a sejtek vírusérzékelő riasztómechanizmusaként működik, amely jelzi az immunrendszernek a fenyegetést. Az ASO és immRNA molekulákat vörösvértestekből származó extracelluláris vezikulumok (RBCEV) segítségével juttatták be a szervezetbe, amelyek természetes, biokompatibilis hordozóként alkalmasak nukleinsav-alapú gyógyszerek szállítására.
A tanulmányban közölt első vizsgálat kimutatta, hogy az ASO és immRNA kombináció elpusztította a KRAS-mutáns daganatsejteket – köztük tüdő-, vastagbél- és hasnyálmirigyrákos sejteket – azáltal, hogy egyszerre blokkolta a KRAS onkogén aktivitását és antivírus-szerű immunválaszt váltott ki. A kettős kezelés lényege az volt, hogy az immunrendszer számára „hideg” tumorokat „forróvá” alakította át, vagyis olyan daganatokká, amelyeket az immunrendszer felismer és megtámad, ezáltal csökkentve a tumor tömegét és meghosszabbítva a túlélést, miközben az egészséges sejtek épségben maradtak.
A második vizsgálat a Journal of Controlled Release folyóiratban jelent meg: ebben a kombinált terápiát már preklinikai stádiumban, állati modellszervezeteken értékelték a hasnyálmirigy-adenokarcinóma (PDAC) esetében, különösen a hashártyaáttétekkel járó formában. (A PDAC az egyik legpusztítóbb daganattípus, ötéves túlélési aránya mindössze 10 százalék.) A kezelés jelentősen visszaszorította a tumor növekedését, korlátozta a hasi terjedést, meghosszabbította a túlélést, és a biztonságossági vizsgálatok során sem mutatkozott mérgező hatás, ami alátámasztja a módszer jövőbeni klinikai alkalmazhatóságát.
A kutatók hangsúlyozták, hogy a KRAS-mutációk nemcsak a sejtnövekedést serkentik, hanem az immunválaszt is elnyomják, elősegítve a metasztázist. Az extracelluláris vezikulum platform pontosan célozza a mutáns géneket, megkíméli az egészséges szöveteket, és a KRAS gátlását a RIG-I aktivációval kombinálva interferonok felszabadulását, immunogén sejthalált és T-sejtes immunmemóriát vált ki, így mellékhatások nélkül képes megállítani a tumor növekedését és meghosszabbítani a túlélést. A humán betegekből származó organoidokkal végzett vizsgálatok is megerősítették, hogy a kettős nukleinsav-terápia biztonságos és skálázható megoldást kínál a PDAC hashártyaáttéteinek kezelésére, amely jelenleg igen súlyos, kielégítetlen gyógyászati igényként jelentkezik.
A kutatásban részt vevő szakemberek kiemelték, hogy az extracelluláris vezikulumok módosítása révén a természetes sejtes hírvivők precíziós fegyverekké alakíthatók, amelyek széles körben alkalmazhatók más KRAS-függő daganatok, például a vastagbél- és tüdőrák kezelésében is. Az innovatív kombináció, amely KRAS-célzott antiszensz oligonukleotidokat és RIG-I agonistákat juttat be extracelluláris vezikulumok segítségével, képes átprogramozni a daganat mikrokörnyezetét, és új utat nyit a személyre szabott immunterápiák felé.
Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:
RNA therapy silences KRAS gene and boostsimmuneattack on cancer cells
Recessive TMEM167A variantscauseneonatal diabetes, microcephaly and epilepsy syndrome
Irodalmi hivatkozás:
CaoDaiPhunget al, Combination of KRAS ASO and RIG-I agonist in extracellularvesiclestransforms the tumor microenvironmenttowardseffectivetreatment of KRAS-dependentcancers, Theranostics (2025). DOI: 10.7150/thno.105519
Tram T.T. Nguyenet al, Safety and efficacy of KRAS antisenseoligonucleotides and RIG-I agonistsdelivered by extracellularvesicles for pancreatic cancer peritonealmetastasistreatment, Journal of ControlledRelease (2025). DOI: 10.1016/j.jconrel.2025.114239
