Koncepcióváltás és új lehetőségek
A szkizofrénia gyógyszeres kezelése a mai napig a dopaminhipotézisen alapuló receptorgátlásra épül. A mai ismereteink alapján azonban a szkizofrénia patofiziológiája sokkal inkább magyarázható a neurotranszmitter-rendszerek komplex egymásra hatásának egyensúlyi eltolódásával, mintsem önmagában a dopaminpályák kóros működésével. Mindemellett a kóreredettel kapcsolatos kutatásokat megtermékenyítően mozdította előre a szkizofrénia immunológiai hipotézise, ami lehetőséget ad a genetikai prediszpozíció, az idegfejlődés és a környezeti tényezők integrálására. Mindezekre alapozva számos új terápiás lehetőség fejlesztése megindult, melyek lassan a napi gyakorlatban is megjelennek.
Az antipszichotikumok felfedezése óta a szkizofrénia kezelése a mai napig döntően a dopaminhipotézisen alapul: a gyógyszerek pszichotikus tünetekre kifejtett hatása a D2-receptor blokkolásán alapul. Az antipszichotikumok hatása azonban nem terjed ki a szkizofrénia minden dimenziójára. A nyolcvanas évektől egyre hangsúlyosabbá vált negatív tünetek, majd később a neurokognitív és a társas kogníció deficitjeinek jelentősége. Ezek a szimptómák a betegség kimenetele szempontjából sok tekintetben jelentősebbek, mint a pszichotikus tünetek, de a D2-receptor blokkolásával nem vagy csak kevéssé javíthatók, főként azért, mert megjelenésükért nem a dopaminrendszer fokozott aktivitása, hanem egyes dopaminpályáknak az alulműködése felelős. Részben ez az elképzelés vezetett a második generációs antipszichotikumok kifejlesztéséhez. Ezek az antipszichotikumok, főként a 5HT2A- és D2-receptor-gátlás eredményeként, az agy eltérő területein eltérő hatást fejtenek ki. Az antipszichotikumok következő generációját a dopamin parciális agonisták képviselik, melyek a különböző dopaminreceptorokon (pl. D2, D3) kifejtett funkcionális hatásukkal a szkizofrénia dopaminhipotézisének megfelelően az alulműködő dopaminpályák aktivitását fokozzák, a túlműködő pályák aktivitását pedig gátolják.
Az idegtudományi kutatások eredményeképpen azonban az is világossá vált, hogy önmagában a dopaminrendszer eltéréseivel nem magyarázható a szkizofrénia tünettana, sőt feltehetően a dopamineltérés nem tekinthető primer patofiziológiai tényezőnek, és így a dopaminrendszer izolált befolyásolása nem jelentheti a szkizofrénia oki kezelését. Ennek köszönhetően több potenciális terápiás célpont farmakológiai modulációjával kapcsolatban is kísérletek folynak (1). Ezek a nem vagy csak részben a dopaminrendszerre ható szerek közül számos már a klinikai vizsgálatok fázisába jutott. A lumateperon az első olyan gyógyszer, ami szimultán és szelektíven modulálja a szerotonin, dopamin és glutamát egyensúlyt (2). Legnagyobb affinitással az 5HT2A-receptorhoz kötődik, 60-szor erősebben, mint a D2-receptorokhoz, ahol preszinaptikusan parciális agonista, posztszinaptikusan antagonistaként viselkedik, funkcionálisan szelektív hatással a mezolimbikus és mezokortikális dopaminpályákon. Ezen felül gátolja a szerotonintranszportert, és mezolimbikusan növeli az NMDA-foszforilációt. A komplex hatás a preklinikai adatok szerint pozitívan befolyásolja a depresszív, negatív és kognitív tüneteket, javítja az alvást, csökkenti az agitációt. A vizsgálatokban jó tolerabilitást tapasztaltak, a leggyakoribb a szedatív mellékhatás volt, az EPS tünetek és a metabolikus mellékhatások megegyeztek a placebocsoportban észleltekkel. Míg a lumateperon direkten is hat a dopaminrendszerre, a SEP-363856 néven futó vegyület már direkten nem kötődik a dopaminreceptorokhoz: agonista hatású a TAAR1 (trace-amin kapcsolt receptor 1) és az 5HT1A-receptoron (3). A pszichózis és depresszió állatkísérletes modelljei alapján végzett vizsgálatok széles körű hatásosságot mutattak. Befolyásolja a limbikus rendszert, többek között a jutalmazásért felelős köröket, pozitív hatást gyakorol a kognitív feldolgozásra és a hangulatra. Az első betegpopuláción végzett humán vizsgálatok alapján klinikailag jelentős javulásról számoltak be a PANSS összpontszámban, a pozitív, negatív és általános alskálákban. Nem tapasztaltak EPS-t, akatíziát vagy prolaktinszint-emelkedést, a betegek jól tolerálták a gyógyszer szedését. A pimavanserin inverz agonista az 5HT2A-receptoron, és jóval kisebb mértékben, de kötődik a 5HT2C-receptorhoz is (4). A pimavanserinmár törzskönyvezésre került Parkinson-kórhoz társuló pszichózis kezelésére. Jelenleg több kórkép esetében is tanulmányozzák a szer hatékonyságát. Így aktuálisan is folynak a demenciához társuló pszichózissal kapcsolatos vizsgálatok. Depresszióban antidepresszáns mellé adva vizsgálják a hatását azoknál, akik antidepresszáns-monoterápiára nem reagáltak megfelelően. Szkizofréniában szintén kiegészítő kezelésként tanulmányozzák. Az elsődleges vizsgálatok azt mutatták, hogy leginkább a negatív tünetekre hat, de olyan adatok is vannak, melyek azt mutatják, hogy fokozza az antipszichotikum hatását, míg csökkenti azok akatíziát okozó effektusát. A roluperidon (a korai vizsgálatokban MIN-101 néven futott) 5HT2A- és szigma-2 receptor antagonista (5). A szigma-2 antagonizmus a dopaminreceptor modulációjában játszhat szerepet, ami kiegészülve az 5HT2A-antagonizmussal a pszichotikus tünetek és az agitáció csökkenését eredményezi, de beszámoltak a negatív tünetek javulásáról is.
A nem dopaminrendszeren ható antipszichotikus hatású szerek kutatásában az utóbbi években került előtérbe a cannabidiol (CBD) szerepe (6). A cannabis a THC mellett változó arányban CBD-t is tartalmaz. Míg az előbbi akut pszichózisszerű tüneteket okozhat, illetve rendszeres használata fokozza a pszichózis kockázatát, addig a CBD ezzel ellentétesen hat, csökkenti a pszichotikus tüneteket. A THC a cannabinoid receptorokhoz kötődik, a CBD viszont nem. Utóbbi az egyik endogén cannabinoid, az anandamid szintjét emeli, és ez az emelkedés összefüggést mutat a pszichotikus tünetek csökkenésével. A cannabinoid receptorok számos limbikus és kortikális agyterületen előfordulnak, az excitátoros glutamát és az inhibitoros GABA neurotranszmisszió összehangolásában játszanak szerepet. Ilyen módon fontos szerepük van a kognitív és motoros funkciók, az emóciók, a jutalmazás szabályozásában és a szenzoros feldolgozásban. A cannabinoid receptorok jelen vannak az idegrendszer immunsejtjein is (pl. mikroglia), ezért szerepet játszhatnak a citokinek felszabadulásában, az immunszuppresszióban, illetve a sejtmigráció és az apoptózis indukciójában. A CBD hatásosságával kapcsolatban a kevés és kis esetszámú, illetve nagyon különböző módszertanú vizsgálatok egyelőre csak óvatos következtetéseket engednek meg. Ezek alapján úgy tűnik, hogy önállóan vagy antipszichotikum mellé adva javíthatják a pszichotikus, negatív és kognitív tüneteket. Ezek a hatások azonban kifejezettebbek a betegség korai fázisában, a még nem kronicizálódott állapotokban.
A CBD korai fázisában megmutatkozó hatékonyságot egyesek azzal hozzák összefüggésbe, hogy a korai fázisban jelentős szerepet játszik az immunrendszer diszregulációjához kapcsolódó mikroglia-aktiváció, és a CBD pont ezt a befolyásolja kedvezően. Ez az elgondolás a szkizofrénia immunhipotézisén alapszik (7). Eszerint az intrauterin korban bekövetkezett fertőzés az antiinflammatorikus és proinflammatorikus egyensúly megbomlását eredményezi, ami befolyásolja az idegrendszer fejlődését. Ebben a mikrogliáknak és a vér-agy gáton áthatoló citokineknek tulajdonítanak szerepet. Másrészt a korai fertőzés eredménye egy olyan immunológiai bevésődés (priming), ami a későbbiekben késleltetett módon a környezeti kihívásokra atípusos válaszreakciót okoz. Ezt a legújabb genetikai vizsgálatok is megerősítik, hiszen az immunrendszer szabályozásában részt vevő gének (pl. major hisztokompatibilitási komplex, MHC) összefüggést mutatnak a szkizofrénia fokozott kockázatával. Az immunrendszerhez kötődő folyamatok hidat képezhetnek a genetikai prediszpozíció, az idegfejlődés és a környezeti hatások között (8). Ismert tény az is, hogy szkizofréniával élő páciensek hajlamosabbak a fertőzésekre, ráadásul a szkizofrénia rövidebb várható élettartammal társul, amiben a súlyos fertőzések lényeges szerepet játszanak. Ezekre az adatokra támaszkodva több vizsgálat is történt adjuváns gyulladásgátlókkal (9). Az antipszichotikumok mellé adott gyulladáscsökkentők a vizsgálatok egy részében hozzájárultak a pszichopatológia és a kogníció javulásához, de ez a hatás általában kismértékű volt. A vizsgálatok másik iránya az immunterápia, ahol monoklonális antitestek hatását tanulmányozzák (9). A monoklonális ellenanyagok gyulladásos citokineket vagy citokinreceptorokat céloznak meg. 2 beteg humán interferon gamma-1b-vel történt kezelésekor a tünettan, míg 6 beteg IL-6 receptor antitesttel (tocilizumab) történő kezeléskor a kognitív funkciók javulásáról számoltak be. Ugyanakkor egy randomizált vizsgálatban, 36 beteg bevonásával tocilizumabbal nem tudtak javulást detektálni. Az eddigi vizsgálatok eredményei arra utalnak, hogy az immunműködés zavara feltehetően a páciensek egy alcsoportjánál áll fenn, és a gyulladáscsökkentő/immunológiai kezelés hatékonyabb a betegség korai fázisában és akut állapotokban.
