Komorbiditások COPD-ben, kezelési szempontok

A COPD megelőzhető és kezelhető betegség több jelentős extrapulmonalis következménnyel, melyek a kórállapot kimenetelét befolyásolják. A COPD-t lassan és fokozatosan súlyosbodó kilégzési áramlási ellenállás jellemzi, amely túlnyomóan irreverzibilis, de hörgtágítók vagy más kezelés hatására mérséklődhet. A légúti obstrukció a tüdő kóros gyulladásos reakciójának a következménye, amit szövetkárosító gázok és részecskék – jelentős mértékben a dohányfüst - inhalációja vált ki. A betegség világszerte 210 millió embert érint (a felnőtt korosztály 5%-a). A COPD globális terheit tekintve 2020-ra az 5. legfontosabb betegség lesz, és 2030-ra a 3. leggyakoribb halálokká válik. Hazánkban évente 15-20 ezer új esetet diagnosztizálnak, a nyilvántartott betegek száma 2011-ben 160 ezer volt, a feltételezett betegszám 400-500 ezer. Az európai férfiak korspecifikus COPD-mortalitását Magyarország vezeti.

A főleg 40 év feletti, dohányos egyénekben kialakuló COPD mellett több betegség is fennállhat. Leggyakrabban hipertónia, iszkémiás szívbetegség (ISZB), szívelégtelenség és tüdőrák társulásával kell számolni. Ezekre a dohányzás önmagában is nagyobb esélyt teremt, de COPD esetén a tüdőrák és a koronária-betegség rizikója tovább emelkedik. Ezért fontos, hogy a háziorvosi gyakorlatban a szív-érrendszeri betegségekhez hasonló hangsúlyt kapjanak a dohányzással szorosan összefüggő tüdőbetegségek, a COPD és a tüdőrák. Nem ritkán találkozunk olyan esetekkel, amikor a dohányos és hipertóniás beteg mellkasi panaszainak hátterében nem a kardiovaszkuláris kórkép, hanem a COPD a meghatározó, de érdemi diagnosztikára (légzésfunkció, vérgáz) csak későn kerül sor. Gyakran megtévesztő a beteg mellkasi fájdalma, mely elsősorban koronária-betegség gyanúját kelti, és a páciens könnyen „rákerül egy kardiovaszuláris vonalra”, anélkül, hogy spirometriás vizsgálat történne. A hiperinflált COPD-s beteg légzőizmai gyakran túlterheltek és kimerülnek a merev mellkas miatt gazdaságtalan légzésmechanika miatt, ami nem ritkán mellkasi fájdalomban is megnyilvánul (lokális hipoxiás metabolitok felszaporodása miatt), és angina pectoris képét utánozhatja. Ha spirometriára is sor kerül, könnyen tisztázható a panaszok légúti eredete.

Más krónikus kórformákban is – pl. krónikus szívelégtelenség, asztma, diabétesz – és a normális öregedési folyamat során a COPD-hez hasonlóan alacsony intenzitású szisztémás gyulladást igazoltak. A COPD-s beteg tüdejében zajló krónikus, alacsony intenzitású gyulladás sejtes és humorális elemei kijuthatnak a szisztémás keringésbe, ahol szisztémás gyulladást idézhetnek elő. Ezen „overspill” teória szerint a keringésbe jutott és ott az alapértéknél magasabb szinttel bíró TNF-α és IL-6 felelős a vázizom-atrófiáért és az endotél-diszfunkcióért. Azonban a szolubilis TNF receptor (sTNF-R) vagy IL-8 koncentrációja a plazmában és a köpetben nem korrelál, így más mechanizmusok lehetősége is felmerül: az in vitro hipoxia például fokozza a makrofágokban a citokin-termelést. Ez arra utalhat, hogy a szisztémás gyulladás szekunder jelenség.

Kardiovaszkuláris betegségek

Az IL-6 egy akut fázis fehérje, a C-reaktív protein (CRP) fokozott hepatikus szintézisén keresztül az ateroszklerózis akcelerációját segíti elő. A jövőbeni szív-érrendszeri történések előfordulási gyakorisága összefügg a CRP-szinttel: 3 mg/L felett a relatív rizikó 1.8. A CRP a veleszületett immunrendszer része, és baktériumhoz kötődve a klasszikus komplement-aktiválódáson keresztül elősegíti a fagocitózist. A gyulladás kezdeti napjaiban koncentrációja akár ezerszeresre is nőhet a vérben. A CRP az endotél felszíni Fcγ receptorához kötődve jut be a sejtbe, és egy kemokin, a monocita kemotaktikus fehérje 1 (MCP-1) termelésen keresztül monocita-rekrutációt hoz létre. Gyakran társul COPD-hez abdominális obezitás, aterogén diszlipidémia, hipertónia, inzulin-rezisztencia – e kórképek szintén összefügghetnek a szisztémás gyulladással. Az IL-6- és TNF-felszabadulás elősegíti a monocita–makrofág-differenciálódást. Oxidált LDL jelenlétében a CRP elősegíti a makrofágok habos sejtté (foam cell) alakulását, ami az ateroszklerotikus plakk-képződés alapja.

A COPD-s betegek fele esetében a CRP-szint magasabb 3 mg/l-nél, ami tovább emelkedik akut exacerbációban, és a nem ritkán társuló fibrinogén-emelkedéssel együtt megnöveli a trombotikus rizikó kockázatát. Ez a mechanizmus érthetővé teszi az emelkedett vaszkuláris rizikót és kardiovaszkuláris mortalitást COPD-ben, ami nemcsak alapállapotban jellemző, de az exacerbációt követő hónapokban különösen. A mérsékelten súlyos (GOLD II) stádiumban észlelt halálozás is jelentős mértékben szív-érrendszeri okokkal – valamint a tüdőrákkal - hozható kapcsolatba. Mindezek alapján érdemes a kardiovaszkulárs klinikumban megjelenő betegeknél már az első alkalmak során légzésfunkciós vizsgálatot végezni, ha az alábbi 5 rizikótényező közül legalább három jelen van:

1. 40 év feletti életkor,

2. dohányos anamnézis,

3. krónikus köhögés,

4. köpetürítés,

5. effort dyspnoe, mellkasi dyscomfort.

A Magyar Hypertonia Társaság és a Magyar Tüdőgyógyász Társaság 2010-ben közös szándéknyilatkozatot tett közzé, amely szerint kölcsönösen segíti a COPD és a kardiovaszkuláris betegségek korai felkutatását.

Diabétesz és metabolikus szindróma

A cukorbetegség és a metabolikus szindróma (abdominális obezitás, aterogén diszlipidémia, hipertónia, inzulin-rezisztencia) gyakran társul COPD-hez, ami szintén összefügghet a szisztémás gyulladással. COPD-ben kétszer gyakoribb az inzulin-rezisztencia, ami hajlamot teremt a 2-es típusú diabétesz kialakulására, amelyben COPD nélkül is magasabb a keringő TNF-α, IL-6 és CRP. A zsírszövetből pro- (pl. TNF-α) és anti-inflammatorikus (adiponektin) adipokinek szekretálódnak, amelyek a transzkripciós faktor NF-κB aktiválásán vagy gátlásán keresztül citokin- és adhéziós molekulák termelődését, valamint az oxidatív stresszt fokozzák vagy fékezik. Előbbi esetben inzulin-rezisztencia és diabétesz jöhet létre. A pro-inflammatorikus TNF-α, a szolubilis intercelluláris adhéziós molekula 1 (ICAM-1), a CRP és a makrofág inflammatorikus fehérje 1 (MIP-1) szintje jelentősen csökken a diabétesz kezelésében alkalmazott thiazolidindionok (pl. roziglitazon, pioglitazon) alkalmazásával, amivel párhuzamosan javul az inzulin-érzékenység. Az ICAM-1 az immunglobulinok csoportjának része, és szerepet játszik a leukocita-toborzásban és a gyulladásban. A MIP-1 apro-inflammatorikus citokinek CC-alcsoportjának tagja, és részt vesz a gyulladás indukciójában és modulálásában. Ezek a megfigyelések konzisztensek a COPD-ben igazolt gyulladásos folyamatokkal, és jól illeszkednek a COPD – 2-es típusú diabétesz patogenetikai folyamathoz.

Cachexia

Az alacsony testtömeg (BMI), az életkor és a hipoxémia a mortalitás független előrejelzői COPD-ben. Az alacsony izomtömeg (FFM) főleg emfizémában gyakori, és a negatív energia-egyensúly következménye. Ennek hátterében az emelkedett nyugalmi energia-felhasználás áll, ami a cachexiához vezető és a szisztémás gyulladással kapcsolatban álló kóros fehérje-, szénhidrát- és lipid-anyagcserével mutat összefüggést. A cachexia, a vázizomvesztés kialakulásában azonban egyéb tényezők – pl. hipoxia (makrofágban fokozza a citokin-termelést), inaktivitás, malnutríció – is szerepelnek a gyulladás mellett. COPD-ben az izomvesztés hasonlóságot mutat más krónikus cachexiás állapotokkal, amilyen pl. a krónikus szívelégtelenség, a veseelégtelenség, a karcinómák, az AIDS. Ezen kórképekben a szomatikus leépülés nemcsak csökkent túléléssel, hanem rosszabb funkcionális állapottal és életminőséggel is társul. Közös még bennük, hogy a vérben emelkedett pro-inflammatorikus mediátorszintet (TNF-α, IL-1, IL-6, IL-8, INF-γ) mértek, míg az anabolikumok (inzulinszerű növekedési faktor, tesztoszteron) koncentrációja csökkent. A keringő TNF-α meghatározó szerepet játszik az izomvesztésben, mivel az izomrostokhoz kötődve fokozza az apoptózist és csökkenti a MyoD expresszióját és így a miofibrillum-szintézist. A szisztémás gyulladás miatt a betegek rosszul reagálnak a táplálékkiegészítőkre.

Oszteoporózis

A COPD-s betegek akár 50 százalékában csigolyatörés jöhet létre még szteroidkezelés nélkül is, mivel a magas TNF-α-szint oszteopéniával társul. Posztmenopauzális oszteoporózis esetén is emelkedett a szérumban a TNF-α- és IL-6-szint. A magas TNF-α- és IL-1-szint elősegíti a makrofágok oszteoklaszttá történő differentációját azáltal, hogy fokozza a csontvelői mesenchymális sejtek citokin- (RANK ligand) termelését. Az IL-6 aRANKL-tól független úton is képes serkenteni az oszteoklaszt-képződést. Hasonló folyamatok játszódnak le más gyulladásos kórformákban is, így pl. reumatoid artritisz és periodontitisz esetén.

Fekélybetegség

Dohányos és nem dohányos gyomorfekélyes betegekben egyaránt alacsonyabb FEV1- és vitálkapacitás-értékeket mértek. COPD esetén magasabb volt a Helicobacter szeropozitivitás (78 vs. 54%), ráadásul obstruktív betegekben kétszer olyan gyakori volt az erősebben pro-inflammatorikus fenotípust mutató törzsre jellemző citotoxin asszociált gén A (CagA) pozitivitása. A CagA-pozitív törzsek fokozzák az IL-1- és TNF-α-felszabadulást, ami elősegíti a gyulladásos sejtek adhézióját az endotélhez és akkumulálódásukat a tüdőben. Ezek alapján feltételezik, hogy a H. pylori által indukált gyulladásos mediátorok tovább érzékenyítenek – különösen dohányzás esetén - COPD kialakulására. Alternatív lehetőségként a baktérium vagy exotoxinjának inhalációja is eredményezheti a krónikus légúti gyulladást, de erre közvetlen bizonyíték még nincs.

Részben ezen ismeretek alapján ajánlotta Fabbri és Rabe a krónikus szisztémás gyulladásos szindróma elnevezést arra az esetre, ha az alábbi diagnosztikus komponensek közül legalább három együttesen megtalálható:

• életkor > 40 év
• dohányzás > 10 csomag-év
• COPD-re jellemző tünetek és légzésfunkció
• krónikus szívelégtelenség
• metabolikus szindróma
• magas CRP-szint

Gyógyszeres megfontolások

Korábban általános gyakorlat volt, hogy a ß-blokkolókat lehetőleg ne alkalmazzuk krónikus légúti obstrukcióban. Azonban több metaanalízis a kardioszelektív, ß1-adrenerg antagonisták (metoprolol, bisoprolol, nebivolol) biztonságos alkalmazhatóságát igazolta légúti betegekben. Egy újabb, nagy populációt felölelő retrospektív tanulmányban COPD akut exacerbációja miatt hospitalizált betegek között a ß-blokkoló-használat jelentősen csökkent mortalitással társult. A ß-blokkoló-kezelés előnyét tovább hangsúlyozza az a tény is, hogy az ezen terápiában részesült alcsoportba idősebb, hosszabb hospitalizációt igénylő, több kongesztív szívelégtelenségben és cerebrovaszkuláris társbetegségekben szenvedő beteg tartozott, és ezen komorbiditások független mortalitásfokozó tényezők. A ß-blokkoló-kezelés csökkentheti a halálozást és az exacerbáció rizikóját COPD-ben.

Mivel a kardiovaszkuláris betegségek gyakran társulnak COPD-hez, egy új holland tanulmány 2476 eset kontrollált vizsgálatában elemezte a COPD-ben gyakran alkalmazott hörgőtágító, az inhalatív ß₂-agonista kezelés során létrejövő, nem fatális AMI kialakulásának veszélyét egy ISZB szempontjából kiemelkedő rizikójú csoportban, az antihipertenzív terápiában részesülő betegekben. Azt találták, hogy a ß₂-agonista kezelés a hipertóniás COPD-s betegek többségében nem növelte az AMI rizikóját, még nagyobb dózisok vagy hosszabb idejű alkalmazás esetén sem. Azon kevés esetben, amikor az AMI rizikójának növekedését észlelték, rövid ideje alkalmazták a ß₂-agonista kezelést, ami a látens ISZB manifesztációját eredményezve vezethetett nem fatális AMI-hoz. Előrehaladott COPD-ben (II-IV. stádium) az inhalációban alkalmazott hosszú hatású ß₂-agonista kezelés hatékony és biztonságos gyógyszeres intervenció, akár monoterápiában, akár antikolinergikummal vagy inhalációs kortikoszteroiddal való kombinációban. A közismert mellékhatások közül klinikai jelentősége a kardiovaszkuláris szövődményeknek lehet, ezért koronária-betegség, szívelégtelenség vagy ritmuszavar társulása esetén alkalmazása fokozott ellenőrzés mellett történjen. Ezen esetekben célszerű mindenképp hosszú hatású antikolinergikummal kezdeni a rendszeres hörgőtágító kezelést. Az UPLIFT vizsgálat alapján a tiotropium nem fokozza a kardiovaszkuláris és stroke mortalitást.

A finom szemcseméretű kiszereléssel, a Spiriva Respimat-tal 6096 betegen elvégzett, három 1 éves és egy 6 hónapos, placebo‑kontrollos vizsgálat összevont adatain elvégzett retrospektív elemzés során a bármely okból bekövetkező halálozás szám szerinti növekedését észlelték Spiriva Respimat‑tal kezelt betegeken. A többlet‑mortalitást az ismert szívritmuszavarokban szenvedő betegeken figyelték meg, ezért ezen betegek esetében a Spiriva Respimat‑ot körültekintően kell alkalmazni.

Inhalatív ß₂-agonista kezelés miatt ritka a hipoxémia súlyosbodása, és az szükség esetén oxigén adásával korrigálható. A súlyos COPD-ben gyakoribb diuretikum- és szisztémás szteroid igény miatt a hipokalémia megelőzésére is nagyobb figyelmet kell fordítani. A ß₂-adrenerg agonista kardioszelektív ß-blokkolókkal történő együttadás nem kontraindikált.

A nemzetközi GOLD-ajánlás 2011-es kiadásában hangsúlyozza a komorbiditások felismerésének fontosságát, és kezelésükben általános irányelvként javasolja, hogy mind a COPD-t, mind a társbetegségeket úgy kell kezelni, mint az önálló formában megjelenő kórképeket.

Irodalom:

Fabbri LM, Rabe KF. From COPD to chronic systemic inflammatory syndrome? Lancet 2007; 370:797-9.

Salpeter SR, Ormiston TM, Salpeter EE. Cardioselective ß-blockers in patients with reactive airway disease: a meta-analysis. Ann Intern Med 2002: 137:715-725.

Salpeter SR, Ormiston TM, Salpeter EE et al. Cardioselective ß-blockers for chronic obstructive pulmonary disease: a meta-analysis. Respir Med 2003; 97:1094-2101.

Salpeter S, Ormiston T, Salpeter E. Cardioselective beta-blockers for chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database of Systematic Reviews 2005; Issue 4.Art.No.: CD003566. DOI: 10.1002/14651858.CD003566.pub2.

Darnsfield MT, Rowe SM, Johnson JE et al. Use of ß-blockers and the risk of death in hospitalised patients with acute exacerbation of COPD. Thorax 2008; 63:301-305.

Rutten FH, Zuithoff NPA, Hak E, Grobbee DE, Hoes AW. Β-blockers may reduce mortality and risk of exacerbations in patients with COPD. Arch Intern Med 2010; 170:880-7.

de Vries F, Pouwels S, Bracke M et al. Use of ß₂ agonists and risk of acute myocardial infarction in patients with hypertension. Br J Clin Pharmacol 2008; 65:580-586.

Jenkins CR, Beasly R. Tiotropium Respimat increases the risk of cardiovascular death. Thorax 2013; ;68:6–8. doi:10.1136/thoraxjnl-2012-202482

Dong Y-H, Lin H-H, Shau W-Y, et al. Comparative safety of inhaled medications in patients with chronic obstructive pulmonary disease: systematic review and mixed treatment comparison meta-analysis of randomized controlled trials. Thorax 2012.doi: 10.1136/thoraxjnl-2012–201926

VÁLASZOLOK A KVÍZKÉRDÉSEKRE