Kérdéses a klinikai vizsgálatok eredménye

A klinikai vizsgálatok elemzésének folyamata olyannyira szubjektív, hogy a kutatók olyan irányú eredményeket hozhatnak ki, amilyeneket csak akarnak, nyilatkozta Tom Jefferson, a Cochrane Collaboration egy tanulmányvéleményezője a Science hírmagazinjának, arra reagálva, hogy egy új vizsgálat szerint ha újraelemezzük a már megjelent klinikai vizsgálatokat, az újraelemzések harmada a korábbitól jelentősen eltérő következtetésre vezet.

A JAMA-ban megjelent tanulmány (Shanil Ebrahim és munkatársai: Reanalyses of Randomized Clinical Trial Data) összehasonlította 37 randomizált klinikai vizsgálat (randomized clinical trial, RCT) eredeti eredményeit azzal, ami a reanalízis végkövetkeztetése volt. Az esetek több mint egyharmadában a reanalízis eltérő végkövetkeztetéssel zárult, mint az eredeti. Mint a tanulmányról beszámoló Science hírmagazin újságírója, Priyanka Pulla megjegyzi: mindez arra enged következtetni, hogy sok olyan klinikai vizsgálat lehet, amely nem pontosan számol be egy-egy új gyógyszer vagy beavatkozás hatásairól.

64 év alatt pusztán 37 ellenőrzés

A JAMA-tanulmány szerzői, a Stanford University klinikai epidemiológusai John P. Ioannidis vezetésével áttekintették a MEDLINE adatbázisát annak indulásától fogva 2014. március 9-ig, ami összesen 64 évnyi adatot jelent. A MEDLINE online archívuma közel az összes élettudományi és biomedicinális kutatásról beszámoló tanulmányt tartalmazza. A Stanford kutatói 37 olyan klinikai vizsgálatot találtak, amelyek esetében elvégezték az adatok ismételt analízisét; 13 vizsgálat esetén a reanalízis eltérő végkövetkeztetéssel zárult, mint az eredeti. A reanalízisek közül mindössze öt volt független az eredeti vizsgálattól, azaz csak ennyi esetében voltak teljesen mások a reanalízis szerzői, mint az eredeti tanulmány összeállítói.

Tanulmányuk elején a klinikai epidemiológusok kifejtik: a randomizált klinikai vizsgálatok adatainak újbóli elemzése hozzásegítheti a tudományos közösséget ahhoz, hogy a valós értékén kezeljenek egy-egy vizsgálati eredményt, mindazonáltal napjainkig igen kevés reanalízist végeztek. Tanulmányuknak az is célja volt, hogy számba vegyék, milyen metodológiai különbségek vannak az eredeti és az újravizsgált tanulmányok között, és hogy a reanalízisek megváltoztatták-e az eredeti vizsgálatok azzal kapcsolatos következtetéseit, hogy milyen típusú és mennyiségű beteget érdemes kezelni. A MEDLINE adatbázisában olyan reanalíziseket kerestek, amelyek az egyedi betegadatoktól kezdve újra elemezték az eredeti vizsgálat adatait, és ugyanazt a hipotézist használták, mint az eredeti vizsgálat.

A kutatók 37 reanalízist találtak, amelyekből mindössze ötöt végzett az eredeti szerzőktől független vizsgáló, ebből az ötből kettő publikus adatok újbóli elemzését végezte, kettő reanalízis az újbóli elemzést végzők kérésére kapta meg a szükséges adatokat, egy reanalízis esetében ismeretlen volt az adatokhoz való hozzáférés módja.

Az újbóli elemzések leggyakrabban (a 37-ből 18 esetében) a statisztikai vagy az analitikai megközelítésben különböztek az eredeti tanulmányoktól, illetve a kérdéses kimenet definíciójában vagy mértékében (a 37-ből 12 esetben). Négy reanalízis esetében az eredetivel ellentétes eredmény jött ki, kettő esetében a kezelés hatékonyságának a nagyságrendjében volt eltérés, míg négy esetében az eredmények szignifikanciájában. 13 reanalízis (35%) az eredetitől eltérő interpretációt eredményezett, 3 (8%) azt mutatta ki, hogy az eredetihez képest másfajta betegeket kellene kezelni, 1 (3%) arra a következtetésre jutott, hogy kevesebb pácienst kellene kezelni, míg 9 (24%) arra, hogy többet.

Konkrét példák

Az egyik vizsgálat, amely a methotrexát hatékonyságát vizsgálta az autoimmun szisztémás szklerózis kezelésében, arra a következtetésre jutott, hogy a gyógyszer nem hatékonyabb a placebónál (az eredményekről beszámoló tanulmány 2001-ben jelent meg: Pope és munkatársai, A randomized, controlled trial of methotrexate versus placebo in early diffuse scleroderma). A vizsgálat 2009-es reanalízise, amelyet egy olyan kutatói gárda végzett, akik között volt egy személy az eredeti vizsgálat csapatából, más statisztikai megközelítést használt: a bayesi elemzés technikáját, amivel át lehet hidalni a kis esetszámból következő hibákat (a kis esetszám gyakori a ritka betegségekkel kapcsolatos klinikai vizsgálatokban). A reanalízis eredménye szerint a methotrexát hatékonyabb a placebónál, és a szklerózis ígéretes gyógyszere lehet (Johnson és munkatársai, Shifting our thinking about uncommon disease trials: the case of methotrexate in scleroderma).

Egy másik, 1984-es vizsgálat a kitágult nyelőcsővénák kezelésével foglalkozott, és azt találta, hogy a gyógyszeres szklerotizálás csökkentette a mortalitást, bár nem csökkentette annak esélyét, hogy a későbbiekben újra kialakuljon a vérzés (NEJM, Sclerotherapy after first variceal hemorrhage in cirrhosis. A randomized multicenter trial. The Copenhagen Esophageal Varices Sclerotherapy Project). Az eredmények alapján a vizsgálat azt a javaslatot fogalmazta meg, hogy a szkleroterápia alkalmazható az oesophagus varicositásainak kezelésére. 2001-ben egy másik kutatói gárda egy másik statisztikai módszert használva újraelemezte az 1984-es vizsgálat adatait, figyelembe vette a visszatérő vérzést is a mortalitásban, és arra a következtetésre jutott, hogy a szklerotizálás nem csökkenti a halálozást. A 2001-es reanalízis szerzői szerint – ellentétben az 1984-es vizsgálat eredeti elemzőinek véleményével - azoknál a betegeknél, akiknél nagy az elhalálozás kockázata, kerülni kellene a szkleroterápiát (az eljárást ma is használják kitágult vénák és aranyerek kezelésére) (Thomsen és munkatársai, Analysis of the treatment effect on recurrent bleeding and death in patients with cirrhosis and esophageal varices).

Más reanalízisek az eredeti vizsgálat metodikájában fedeztek fel hibát. Az egyik vizsgálat során pl., ami a mechanikus versus manuális újraélesztés hatékonyságát tanulmányozta, a vizsgálat során megváltoztatták a protokollt, aminek következtében a manuális reszuszcitáció bizonyult eredményesebbnek (Hallstrom és munkatársai, Manual Chest Compression vs Use of an Automated Chest Compression Device During Resuscitation Following Out-of-Hospital Cardiac Arrest). A reanalízis, amit az eredeti vizsgálati csapatba tartozó szerzők végeztek, módosította az eredményt (Paradis és munkatársai, Inhomogeneity and temporal effects in AutoPulse Assisted Prehospital International Resuscitation--an exception from consent trial terminated early).

Alapvető az adatok nyilvánossága

Vizsgálatuk eredményeit értékelve a JAMA-tanulmány első szerzője, Shanil Ebrahim a Science hírmagazinjának elmondta: a klinikai vizsgálatok újraértékelése után jelentős hányaduk következtetéseit módosítani kell. Mindez azt is jelenti, hogy nagyon nagy szükség van arra, hogy a klinikai vizsgálatok adatai nyilvánosak legyenek. Ezt alátámasztandó, a Science-cikk hivatkozik arra, hogy a Cochrane Collaboration 4 évig küzdött azért, hogy a svájci Roche gyógyszergyár kiadja a Tamiflu nevű influenza-gyógyszerével kapcsolatos publikálatlan adatokat. Az influenza-járványra készülve világszerte számos kormány raktározott a Tamifluból, miután a klinikai vizsgálatok megjelent eredményei szerint a szer hatékonynak bizonyult az infuenza kezelésében. Azonban az adatok reanalízise során (BMJ, Tom Jefferson és munkatársai, Oseltamivir for influenza in adults and children: systematic review of clinical study reports and summary of regulatory comments) a Cochrane Collaboration felfedezte, hogy a vizsgálatnak nem minden adatát hozták nyilvánosságra; miután néhány éves harc árán hozzájutottak az adatokhoz, és újraelemezték azokat, kiderült, hogy a Tamiflu nem is olyan hatékony, mint állították (Science, Armed With New Data, Researchers Again Challenge Effectiveness of Antiflu Drug).