Genomikai medicina és a ritka betegségek

– A Országos Pszichiátriai és Neurológiai Intézet bezárása után, négy éve jött létre a Semmelweis Egyetemen a Molekuláris Neurológiai Központ, ami idén júniusban Genomikai Medicina és Ritka Betegségek Intézetévé alakult. Mi változott az elnevezésen kívül?

– Míg korábban az egyetemen belül a Neurológiai Klinikához tartoztunk, most önálló intézetként és tanszékként folytatjuk munkánkat. Bővült a profilunk is: eddig elsősorban neurológiai betegségek diagnosztikájával, terápiájával, kutatással, oktatással foglalkoztunk – most már nemcsak idegrendszeri érintettségű pácienseink vannak, a neurogenetika mellett foglalkozunk genomikai predikcióval, prevencióval is. A genetikai rizikótényezők becslésével foglalkozó ambulanciánkhoz egészséges emberek is fordulhatnak. Manapság nagy divat a „direct to consumer service”, vagyis speciális laborokba bárki küldhet nyálmintát, ahol a DNS vizsgálata révén megpróbálják megállapítani, vajon a jövőben milyen betegségei lehetnek az illetőnek, illetve milyen gyógyszerhatásokra számíthat. Amikor a profitorientált laborok postázzák az eredményt, az ügyfél genetikai tanácsadás nélkül nem tud mit kezdeni a több ezer génvariációt tartalmazó listával. Még monogénes betegség esetén sem biztos, hogy az milyen formában fog kifejlődni, lehetnek védő tényezők, befolyásoló környezeti faktorok. Mivel az értelmezési keret folyamatosan változik – például a közelmúltban derült ki, hogy az amiloid prekurzor protein génjének van egy olyan minor variánsa, amely véd az Alzheimer-kór kialakulása ellen –, nem biztos, hogy azt tanácsolnám az embereknek, hogy csináltassák meg a vizsgálatot, de ha már veszik a fáradságot, akkor fontos lenne, hogy szakértők segítsék őket az eredmények értelmezésében. Mi erre vállalkozunk, nem hagyjuk magukra őket.

– A vizsgálatok elvégzésének költségét fedezi a társadalombiztosító?

– Nem, hiszen itt egészséges emberekről van szó.

– Akkor sem, ha történetesen például gyógyszermellékhatás-hajlam megállapítása lenne a cél?

– Nagyon jó lenne egyszer elérni ezt, de egyelőre nincs esély rá, hiszen a molekuláris kassza zárt, és köztudott, hogy a tényleges diagnosztikus tevékenységre sem kapunk elegendő pénzt. Folyamatosan nő a felismerhető betegségek, így a vizsgálatok száma – jelenleg 3000 feletti monogénes betegség azonosítására használható a genetikai diagnosztika.

– Igaz az, hogy a ritka kórképek között sok a mitokondriális betegség, és fordítva, a mitokondrium zavarai ritkán fordulnak elő?

– A komplex, poligénes betegségek kialakulásában is kapnak szerepet a mitokondriumok, például az időskori Parkinson-kórban, amikor a szabad gyökök felhalmozódása miatt a mitokondriumok másodlagosan károsodnak. Azonban a primer mitokondriális betegségeknek is sokkal nagyobb a prevalenciájuk, mint korábban gondoltuk, ötezer emberből egyet érintenek, és nagyon sokfélék. A mitokondriális DNS-ben 22 tRNS-t, 13 fehérjét és néhány riboszomális RNS-t kódoló gén is van, de ahhoz, hogy a mitokondriumok jól működjenek, több mint 1500 nukleáris génnek is rendben kell lennie – ezek azok az ősi bakteriális/mitokondriális gének, amelyek bekerültek a sejtmagba. Mitokondriális betegség ezek bármelyikének hibája miatt kialakulhat, vagyis nagyon széles a klinikai spektrum, és sok esetben nagyon nehéz a diagnózis. Leginkább az a figyelemfelkeltő, ha olyan klasszikus multiszisztémás betegséget látunk, amelyben a nagy energiaigényű szervek érintettek. Gyanús, ha a családi anamnézis szerint sok rokonnak van többféle betegsége, még akkor is, ha a család azt gondolja, hogy azoknak semmi közük egymáshoz, hiszen az egyik rokon nagyothall, a másik epilepsziás, a harmadiknak stroke-jai voltak, a negyedik szkizofrén, az ötödik visszamaradt a növekedésben és leukémiás. Az ilyen furcsa családokra oda kell figyelni.

Persze vannak más ritka betegségek is, amelyek több szervrendszert érintenek, ezek nem a mitokondriumok, hanem pl. a lizoszómák vagy a proteaszómák hibája következtében alakulnak ki.

– Okozhat a mitokondriális betegség örökletes neuropátiát is? A széles fenotípus-variáció érvényes a neuropátiák vonatkozásában is?

– Igen, a mitokondrium funkciózavara okozhat neuropátiát, azonban ez csak egy tünet a sok közül. A különböző neuropátiáknál egy nagyon hasonló klinikai kép hátterében számos genetikai eltérés állhat. A mitokondriális betegségeknél pedig a különböző fenotípusért lehet, hogy ugyanaz a genetikai hiba a felelős. A leggyakoribb mitokondriális betegségnél, amelynek az alapja a mitokondriális genom 3243. nukleotidjánál egy A-G báziscsere, több mint 300 különféle fenotípust írtak le (MELAS-szindróma, mitokondriális encephalomyopathia, laktátacidózis, stroke-szerű epizódok). Ha többet tudunk majd a genetikáról, talán megértjük ennek az okát is. Talán a génkörnyezet a felelős, az, hogy milyen egyéb SNP-k társulnak ehhez a mutációhoz, illetve a környezetnek köszönhető epigenetikai tényezők. További érdekes példa és a genetikai alapú predikció nehézségét is illusztrálja a Huntington-kór, amelynek esetében a kicsi repeat-szám általában késői betegségkezdettel jár együtt, a nagy repeat-szám pedig korai kezdettel, de az élet produkál mást. A neurogenetikai társaság etikai fórumán az egyik legtöbb dilemmát épp ez a betegség okozza, nehéz eldönteni például, hogy mit tanácsoljunk egy kis repeat-számmal rendelkező, tünetmentes Huntington-kóros terhesnek, ha a prenatális diagnosztika szerint a magzat is ugyanolyan kis repeat-számmal rendelkezik – tartsa-e meg a terhességét vagy sem?

– Az közismert, hogy a mitokondriumok a felelősek a légzési lánc működéséért; mi a dolguk még ezen kívül?

– Többek között közreműködnek az apoptózisban, az ammóniadetoxifikálásban, a hormon- és neurotranszmitter-termelésben – nem véletlen, hogy annyi a depressziós és a szorongó a mitokondriális betegek között.

– Hogyan kezeli a mitokondriális pszichiátria ezeket a betegeket, akik sok esetben nem reagálnak a hagyományos szerekre?

– Ők a terápiarezisztens depressziós, mániás depressziós betegek. A mitokondriumok hibája miatt nem megfelelő a neuronok energiaháztartása, elégtelen a szerotonintermelés – azért fontos ezt az alcsoportot kiszűrni, hogy ne bombázzuk őket a sok mellékhatást okozó gyógyszerekkel.

– A ritka betegségek zöme neurológiai/pszichiátriai betegség?

– Az esetek zömében, 60-70 százalékában van központi vagy perifériás idegrendszeri érintettség, ezért a ritka betegségek kezelésében a neurológusok elöl állnak. Mellettük a gyermekgyógyászok és a belgyógyászok látnak még sok ritka beteget.

– Mondhatjuk azt, hogy jelenleg a ritka betegségek kezelése egyenlő a személyre szabott medicinával?

– Az én értelmezésemben a személyre szabott medicina sok területet magába foglal, így a biomarker-keresést, ami segíti a diagnózis felállítását és a hasonló tünettel rendelkezők különböző alcsoportokba sorolását. Ez azért fontos, mert az alcsoportokban más és más terápia lehet hasznos. A genetikai alapú terápiákat nem is alcsoportra, hanem az egyes személyre lehet majd szabni, pl. Duchenne-típusú izomdisztrófiában. Ebben a kórképben hiányzik egy-egy DNS-szakasz, emiatt az olvasókeret eltolódik, és a keletkező átirat értelmetlen lesz, nem tud fehérje szintetizálódni. Ha kicsípünk egy másik DNS-darabot, akkor az olvasókeret mesterségesen eltolódik, és létrejöhet egy fehérje, ami bár nem tökéletes, de funkcióképes. Ez nagy változást eredményezhet az életminőségben. Egy súlyosabb betegségből enyhébbet csinálunk, az illető nem kerül 13-14 évesen kerekes székbe, életminősége sokat javul.

Jelenleg ennek az úgynevezett exon skipping alapú terápiának a klinikai kutatása a fázis3-as stádiumban tart. Két régióra irányulnak a vizsgálatok, amelyek a betegek 9, illetve 13 százaléka esetében érintettek, más DNS-szakasz hiányzik az egyiknél, és más a másiknál. Ha ez eredményesnek bizonyul, akkor a különböző deléciókkal rendelkező betegek számára meglesz a technológia, személyre lehet szabni számukra az exon skipping-et. Jelenleg két cég versenyez a piacon, fej-fej mellett haladnak. Optimális esetben 2-3 éven belül elfogadhatják a kezelést.

– Ön és munkatársai is végeztek vizsgálatokat a Duchenne-dystrophinopathia génterápiás kezelésével kapcsolatban; sikeresnek bizonyult ez a direkt gén-replacementen alapuló módszer?

– Fázis1-es vizsgálatokig jutottunk, de most várunk, mert ha az exon skipping eredményes és biztonságos kezelésnek minősül, a rendelkezésre álló piac beszűkül. A mi eljárásunk is betegségmódosító hatású, konkrétan plazmid-mediált génterápia, amely a teljes, egészséges dystrophinmolekula bevitelével próbálja gyógyítani a beteg izomsejteket.

– Mi az oka annak, hogy a molekuláris terápiák területén a fejlődés lassúbb tempójú volt a vártnál?

– A 2009 és 2011 közötti három évben megháromszorozódott a klinikai vizsgálatok száma a ritka betegségek molekuláris génterápiája kapcsán. Korábban lassabb volt a fejlődés, mert a 90-es évek második felében balesetek vetették vissza ezt a lendületet. Ekkor történt, hogy a kísérleti génterápiával kezelt tíz súlyos immunhiányos (SCID, severe combined immune deficiency) gyermek az immunhiányból meggyógyult, de kettejüknél a vírus alapú vektor leukémiát váltott ki, illetve egy 18 éves beteg meg is halt a szintén virális vektor által kiváltott masszív immunreakció következtében; neki ornitin-transzkarbamiláz-hiánya volt egy mutáció következtében.

– Az EMA a nyáron elfogadásra javasolta az első génterápiás kezelést Európában. Az eljárás lipoprotein-lipáz-hiányt kezel génbevitellel, vírusvektor segítségével. Milyen egyéb génterápiák engedélyezése várható a közeljövőben?

– Az USA-ban forgalomban van a továbbfejlesztett SCID-terápia és leukodisztrófia esetén is egy ex vivo géntranszfert alkalmazó módszer, amelynek során csontvelőőssejteket transzfektálnak, a beteg csontvelőt kiirtják, majd beültetik a módosított őssejteket. Most engedélyezett az FDA egy eljárást cisztás fibrózis kezelésére, amely egy, a betegek 4 százalékában előforduló mutációt javít ki. Fázis3-ban tart az a módszer, amely Parkinson-kórban juttat GAD-gént vírusvektor segítségével a nucleus subtalamicusba sztereotaxiás módszerrel. Az eljárás azon betegek esetében lesz használható, akiket gyógyszerrel nem tudunk kezelni.

– Milyen javulást remélhet a génterápiától egy már súlyosan mozgáskorlátozott izombeteg?

– Esetükben az élet minőségét tudja javítani a kezelés, ami távol áll a teljes gyógyulástól, de számukra mégis fontos. Vegyünk egy duchenne-es gyereket, akinek előrehaladott a betegsége, kerekes székben ül, és csak a számítógép joystickjét képes használni. Ha ennek a gyereknek lebénul a keze is, akkor gyakorlatilag elszakad a világtól.  Vagyis szerintem az is jelentős javulás, ha a kézextenzoraiban még tíz évig meg tudjuk tartani a mozgásképességet. Ahogy az is óriási eredmény, ha valaki mozgásképes marad