Fókuszban a nemi hormonok

A nemi hormonokról általában

A gonadalis funkció megítélése során kerülnek elsősorban meghatározásra. A nőkben az ösztradiol, progeszteron, tesztoszteron, luteinizáló hormon (LH), follikulusstimuláló hormon (FSH) és tágabb értelemben a prolaktin azok a hormonok, amelyek meghatározására a leggyakrabban sor kerül. Ritkábban, amikor a mellékvesekéreg vagy petefészek eredetű diszfunkció elkülönítésére kerül sor, egyéb szteroid hormonok (17OH-progeszteron, dehidroepiandroszteron-DHEA, dehidroepiandroszteron-szulfár-DHEAS, androszténdion, ösztron) mérése is indokolt. A mérési eredmény értékelésekor figyelembe kell venni a reproduktív státusz (pubertás előtt, menopausában), a ciklusnap, illetve a terhesség meglétét.

Kevésbé ismert, hogy a szexuálszteroidok és pl. a DHEA koncentrációja összefüggést mutat az életkorral is. A prolaktin és a luteinizáló hormon esetében pedig a pulzatilis elválasztás az, ami megnehezítheti a laboreredmény értékelését.

A tesztoszteron a fő férfi nemi hormon. Anabolikus hatást fejt ki az izomtömegre, a csontok mineralizációjára; serkenti a vérképzést; és befolyásolja a kognitív funkciókat is. Fiziológiásan az LH a tesztoszteronterelés főstimulátora és az LH tesztoszteron hányados (LH/T arány) a Leydig-sejtek funkcióját jelző klinikai marker. A Leydig-sejt-termelés kisfokú csökkenésekor az emelkedett LH-szintek relatív hosszú ideig tudják kompenzálni és normális vagy csak kis mértékben csökken szinten tartani a tesztoszteron. A biológiailag aktív tesztoszteron a szabad, fehérjékhez nem kötött tesztoszteron. Ez az össz-tesztoszteron mintegy 2%-a. A legnagyobb mennyiségben a szexhormonkötő globulinhoz (SHBG, sex-hormonebinding globulin) és albuminhoz kötődik. Az SHBG a tesztoszteron mellett az ösztradiolt is köti. A tesztoszteron mérés indikációja: nemi jelleg kialakulásának késése, elégtelensége, hypogonadismus, hyperandrogenismus, hirsutismus. Nőkben ugyanezek az okok jelentik az ösztradiol- és a progeszteronmérések indikációit is. Ismételten fontos hangsúlyoznunk, hogy ezeknek a hormonoknak a vérben kimutatható koncentrációja a menstruációs ciklus függvénye, így a mintavételezés során ezt figyelembe kell venni. Férfiakban is indokolt néhány esetben meghatározni a koncentrációját, elsősorban elhízás, májbetegség eseteiben.

A progeszteronszint vizsgálatának indikációja elsősorban a sárgatest működésének a megítélése, vérzészavarok kivizsgálása, ovuláció igazolása és habituális vetélés kivizsgálása (1. táblázat).

A ritkábban vizsgált szteroid hormonok közül említésre érdemes a mellékvesekéreg által termelt dehidroepiandroszteront (DHEA), ami a mellékvesékben, a májban, a vékonybelekben szulfatálódik dehidroepiandroszteron-szulfáttá (DHEA-S). Ennek koncentrációja nagyságrenddel nagyobb, mint a dehidroepiandroszteron koncentrációja. A mérés indikációja a mellékvesekéreg működésének megítélése, de virilizáció differenciáldiagnosztikájában is gyakran kerül meghatározásra. Extrém emelkedett értékekkel androgéntermelő mellékvesekéreg tumor és pubertas praecoxban találkozhatunk (2-es táblázat).

A másik ritkábban mért szteroid hormon a 17-hidroxi-prgeszteron (17OHP), amelynek szinte kizárólagos indikációja a szteroid 21-hidroxiláz enzimdefektus igazolása. Azonban a klasszikus, sóvesztéssel, virilációval járó klasszikus formák mellett a nem klasszikus 21-hidroxiláz enzim defektusa sokkal gyakoribb. Infertilitás, virilizáció, hirsutismus kivizsgálásakor gondolni kell erre a kórképre is.A 17-OHP meghatározás javasolt időpontja a follicularis fázis eleje. Általában a kivizsgálás során nem elegendő az egyszeri, reggeli vérvétel, hanem szükség van az ún. ACTH stimulációt követő meghatározásra is. A teszt kivitelezése endokrinológiai szakfeladat, mellékvesekéreg-hyperplasia és a nem klasszikus formájú 21-hidroxiláz enzimdefektus diagnózis felállításához elengedhetetlen.

A klasszikus értelemben vett nemi hormonok mellett fontos hangsúlyozni, hogy a gonadotrop hormonok: az FSH és LH meghatározására is általában a nemi hormonokkal egy időben kerülnek meghatározásra, amikor az infertilitás kivizsgálása miatt történik mintavételezés. Az FSH mérés indikációja az infertilitás, vérzészavar kivizsgálása, de a hypothalamus-hypophysis-gonád tengely funkciójának megítélése során is nélkülözhetetlen. Az LH koncentrációjának meghatározásra általában az FSH méréssel egy időben kerül sor, nagyjából ugyanabból acélból. Specifikus indikációja nőkben az ovulációt elindító LH-csúcs igazolása.

Klasszikus értelemben aprolaktin (PRL) nemtartozik a nemi hormonok közé, de mivel az infertilitás gyakori okai közé tartozik a hyperprolaktinaemia így indokolt áttekintése. A prolaktin a hypophysis elülső lebenyében termelt peptidhormon, amelynek fő szerepe a női emlőállomány fejlődésének és a tejelválasztásnak a serkentése. A mérés indikációja hasonlóan az FSH és LH mérések indikációihoz cikluszavar, galactorrhoea, infertilitás, férfiaknál hypogonadismus és impotencia kivizsgálása. Emelkedett prolaktinszintet terhességben és prolaktint termelő hypophysisdaganatok esetén látunk. Számos gyógyszer okoz kóros emelkedést, de a hypothalamus és hypophysisnyél-léziót okozó betegségek (daganatok és ciszták, üres sella, trauma, sugárkezelés, műtét), hypothyreosis, polycystás ovárium szindróma, májcirrhosis, krónikus veseelégtelenség, stressz szintén emelkedett értékkel járhatnak.

Nemi hormonok mérése a klinikai gyakorlatban

Mérőmódszerek

A nemi hormonok koncentrációját leggyakrabban a vérből(többségüket: tesztoszteron, dehidroepiandroszteron és szulfátja, ösztradiol, progeszteron szérumból) határozzák meg.  Néhány specifikusabb szteroidhormon(17OH-progeszteron, androsztendion) meghatározására, heparinnal alvadásgátolt teljes vérből nyert plazma a legalkalmasabb. Napi gyakorlatban a vérből meghatározott nemi hormonok a teljes hormon koncentrációt mutatja. Ugyanakkor a biológiai hatás szempontjából az úm. szabad hormonoknak van. Ezek meghatározása legkönnyebben nyálból vagy vizeletből végezhető el. A mintavétel fájdalmatlan, könnyen kivitelezhető, de speciális mintagyűjtő szükséges hozzá.

A nemi hormonokat leggyakrabban immunanalitikai módszert alkalmazó nagy kapacitású mérőkészülékekkel mérik. A módszer során egy antigén antitest közötti immunkémiai reakció zajlik le, melynek eredménye az antigén-antitest komplex keletkezése. Korábban radioimmunoassay (RIA) technikát használtak, de eztnapjainkban felváltotta az ún.alternatív jelölést alkalmazó módszerek. Ezek a módszerek lumineszcens, vagy fluoreszkáló vegyületeket használnak, amelyek specifikus jelet bocsátanak ki, amelyek érzékelése képezi az automatizált mérőmódszerek alapját. Legyen szó izotópos jelölést alkalmazó RIA-ról, vagy lumineszcnciát, kemilumineszcenciát használó módszerről, az immunanalitikai mérőmódszereket két nagy csoportba sorolhatjuk: alapelvük alapján két nagy csoportba sorolhatók.

-       Kompetitív módszer során a reakcióelegyben nincs antitest felesleg, az antitestek limitált kötőhelyeiért vetélkedik a jelölt antigén (Ag⃰ ) és a jelöletlen, a beteg mintájábó származó antigén (Ag). A reakció után a szabad, az antitesthez nem kötött és a kötött, immunkomplexben lévő fázist el kell választani. A kötött- és a szabad jelzett Ag⃰ jelviszonya alapján többpontos kalibrációs görbe használatával. számolható a mérendő Ag koncentrációja.

-       a nem kompetitív immunometriás módszer esetében két immunkémiai reakció zajlik le. Először a szilárd fázishoz feleslegben kötött specifikus antitest megköti a beteg mintájában lévő mérni kívánt hormont. Az aspecifikus szérum komponensek kimosását követően a második immunkémiai reakcióban jelet adó (tracer) antitest a hormonon lévő második epitóphoz kapcsolódik. Az így kialakult szendvics-komplex jele és a minta hormonkoncentrációja között egyenes arányosság áll fent, szemben a kompetitív elemzésben mért fordított arányossággal. Ez a módszer érzékenyebb mint a kompetitív eljárás, de a módszer előfeltétele, hogy csak olyan anyag mérhető, amely elég nagy ahhoz, hogy két antitest kötő doménnel rendelkezzen. A módszer során a mintában jelen levő nem specifikus antitestek zavarhatják az antigén-antitest reakciót. Szintén zavaró hatást jelent, ha a mérendő hormon nagyon magas koncentrációban van jelen a mintában és telítő hatás jön létre. Ezeket a minta hígításával lehet kiküszöbölni.

Az immunanalitikai mérőmódszerek automatizálható, viszonylag költséghatékony, nagy kapacitású metodikák. Ugyanakkor számos hátrányuk is ismert. Ezek közé tartozik az antitestek nem megfelelő specificitása, sokszor keresztreakciók fordulnak elő. Ezek különösen jelentősek a nagyon hasonló szerkezetű nemi hormonok meghatározása esetében (pl. tesztoszteron, dihidrotesztoszteron, ösztradiol, ösztron, D2, D3 vitamin, stb.). Szintén a napi gyakorlatot érintő probléma a gyártó specifikus referencia tartományok. Előfordul, hogy ugyanannak a hormonnak a referencia tartománya akár 50-100%-ban is eltér a különböző reagens gyártók módszerei között.

Ezek kiküszöbölésére és a standardizáció elősegítése érdekében terjednek el mindinkább a kromatográfiás mérőmódszerek. A mérőmódszerek alapja, hogy nagy hatékonyságú folyadék kromatográfiás (HPLC) elválasztást követően specifikus detektorral (akár a hormonok tömege alapján, tömegspektormetria) a különböző analitok mennyisége alacsony koncentráció tartományokban is pontosan meghatározható. A nemi hormonok mérése során, elsősorban a biológiailag aktív hormonszinteket tükröző nyál és vizeletmintákból történő maghatározások során kerültek a rutin alkalmazások sorába.

A nemi hormonok, mint potenciális biomarkerek a rák és cardiovascularis mortalitás előrejelzésében

A nemi funkciók megítélése mellett az utóbbi években több olyan tanulmány látott napvilágot, ami arra utal, hogy a nemi hormonok koncentrációjának ismerete potenciális biomarkerként szerepelhetnek a rákbetegség és kardiovaszkuláris betegségek okozta halálozás megítélésében is.

A tesztoszteron alapvető hormon a férfi reproduktív működések szempontjából. Korábbi tanulmányok utaltak arra, hogy az alacsony tesztoszteronszint férfiakban a kardiovaszkuláris betegségek (CVD) és a 2-es típusú diabetes mellitus kockázati tényezőivel társult. Ugyanakkor nem szabad elfelejteni, hogy az LH a tesztoszteronterelés fő szabályozója és a kezdődő hypogonadismust az emelkedő LH sokáig kompenzálni tudja. Így az LH/T arány a Leydig-sejtek funkcióját jól jelző marker. Holmboe és mtsai. egy 18 éven át tartó követéses vizsgálatban elemezték a szérum LH- és tesztoszteronszinteket 5350 férfiben. Az adatokat összevetették a mortalitással.

Eredményeik alapján a tesztoszteronszintekkel nem, de a magasabb LH-szintek fokozott rákos halálozással társultak (HR 1,42; 95% CI 1,10−1,84), függetlenül a dohányzási státusztól. A tesztoszteronszint alapján a legmagasabb kvartilisbe sorolt férfiak körében alacsonyabbnak mutatkozott a CVD mortalitás, szemben a legalacsonyabb kvartilisbe tartozókkal (HR 0,72; 95% CI 0,53−0,98).  Ezek alapján mindenképpen fontos kiemelni, hogy bár a tesztoszteronszint a CVD szempontjából fontos marker, az LH mérés kiegészíti, pontosítja a klinikai összefüggéseket. Ez alátámasztja azt a régóta ismert tényt, hogy endokrin betegségeket esetében mindig érdemes a szabályozási tengelyeke működését egy időben vizsgálni.

A másik fontos tanulmány az elhízás és a fizikai aktivitás jótékony hatásairól számolt be posztmenopauzális nőbetegekben az emlőrák vonatkozásában Tekintettel arra, hogy a jóléti társadalmak velejárója a túlsúly, elhízás, mozgásszegény életmód valamint a daganatos morbiditás és mortalitás emelkedő incidenciája Willemijn és mtsai. tanulmánya nagyon fontos kérdések vetett fel. Munkájukban a Sex Hormones and Physical Exercise (SHAPE) elnevezésű tanulmányban már elemzett beteganyagban tanulmányozták az 1 éves a fizikai aktivitás hatását a szérum nemi hormonszintekre olyan posztmenopauzális nők esetében, akiknek a fizikai aktivitása korábban nem volt kielégítő. A szerzők azt találták, hogy a testsúly már csekély mértékű (6-7 százalékos) csökkenése – legyen akár kalóriaszegény diéta, akár testmozgás eredménye − pozitívan befolyásolta a nemi hormonok és a SHBG szintjét. A főként a fizikai aktivitás fokozásával elért azonos mértékű testsúlycsökkenés hatására kedvezőbb testösszetétel jött létre (kevesebb zsír és a zsírmentes testtömeg megőrzése), a szabad tesztoszteron és az androszténdion szintje csökkent, miközben a SHBG szintje emelkedett. A hormonokra kifejtett hatás elsődleges mediátora a testzsír, ami azt jelzi, hogy a zsírmennyiség csökkentése játssza a legnagyobb szerepet a nemi hormonok szintjének olyan irányú megváltozásában, ami az emlőrák kockázatának csökkenéséhez vezet.

Szintén a jóléti társadalom egyik markere az olyan kémiai vegyületek elterjedt használata, amelyek a hormonrendszerműködését károsítják. Ezek a vegyületek az ún. endokrin diszruptorok (EDC, endocrine disrupting chemical). Az egyik ilyen vegyület a biszfenol A (BPA), mellyel kapcsolatban mind több aggodalom merül fel széles körű expozíciója és az emberek egészségi állapotára kifejtett potenciális ártalmai miatt. A BPA polikarbonát és epoxigyanták elegye, melyet az ételek és italok tárolására szolgáló konzervdobozok belső felszínének bevonására, illetve bizonyos fogászati anyagok előállítására alkalmaznak. Az élelemből vagy más forrásokból származó BPA-expozíció következtében az emberek vizeletéből többnyire kimutatható a BPA, függetlenül attól, hogy milyen életmódot folytatnak. Férfiak esetében már korábban ismert volt az összefüggés a munkahelyi BPA-expozíció és a kedvezőtlen reproduktív kimenetelek között (pl. elégtelen minőségű ondó, szexuális diszfunkció, a reproduktív hormonok metilációjának zavarai). A mostani vizsgálat nők esetében szolgált további bizonyítékokkal arra nézve, hogy a BPA megzavarja a hormonháztartást.

Hivatkozások

Patócs Attila: Endokrin rendszer laboratóriumi vizsgálat; In: Bekő Gabriella, Patócs Attila, Prohászka Zoltán, Sárváry Enikő, Szabó Antal, Vásárhelyi B, Szabó Antal (szerk.) Klinikai laboratóriumi vizsgálatok és paraméterek: Egyetemi jegyzet. 264 p. Budapest: Semmelweis Kiadó, 2010. pp. 177-193. (ISBN:9789639879751)

Holmboe SA, et al. The association of reproductive hormone levels and all-cause, cancer, and cardiovascular disease mortality in men. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100:4472–80.

Willemijn AM, et al. Effect of weight loss, with or without exercise, on body composition and sex hormones in postmenopausal women: the SHAPE-2 trial. Breast Cancer Research (2015) 17:120−131.

Miao M, et al. Associations between bisphenol A exposure and reproductive hormones among female workers. Int J Environ Res Public Health. 2015;12:13240−50. 

Kattintson a kreditpontot érő kvízsorért!