Fényaktivált makrofágok a daganatos betegségek gyógyításában
A tumorokat elpusztító makrofágok étvágyának fokozásával tehető hatékonyabbá az immunrendszer az onkológiai kezelések során.
A Developmental Cell folyóiratban augusztus 12-én jelent meg a University of California, Santa Barbara kutatóinak cikke, amelyben sikeresen növelték makrofágok tumorellenes aktivitását egy kék fénnyel végzett előkezelés segítségével, ami a jövőben új terápiás módszerek kifejlesztése előtt nyithatja meg az utat, elsősorban limfómák terápiájában.
A makrofágok az immunrendszer “katonái”, ők felelősek a szervezet számára veszélyt jelentő sejtek, organizmusok elpusztításáért. Működésük során azonban Szkülla és Kharübdisz között kell egyensúlyozniuk, mert túlzott aktivitásuk az egészséges saját szövetek megtámadását eredményezi – ez történik az autoimmun betegségek során. Ezért a makrofágok először felderítik a más immunsejtek által IgG antitesttel megjelölt sejteket és törmelékeket. Ezek egyfajta “egyél meg” jelzésként működnek a makrofágok számára, amelyek a sejtmembránjukba ágyazott Fc-receptorokon (FcR) keresztül érzékelik az IgG antitesteket. Az Fc-receptorok mozgékonyak, és az IgG-aktiváció hatására csoportosulni kezdenek, majd egy bizonyos küszöbértéket elérve a makrofág elnyeli a megjelölt célpontot.
A mostani vizsgálatban a kutatók egy olyan módszert dolgoztak ki az Fc-receptorok aktiválására, amelyhez nincs szükség az IgG szignalizációra. Ehhez olyan szintetikus fehérjét terveztek, amely az FcR receptor egy részét kriptokróm 2-vel (CRY2) fuzionáltan tartalmazza. Ez a fehérje kék fény hatására aktiválódik, lehetővé téve a rendszer pontos irányítását és az FcR tetszés szerinti aktiválását. In vitro körülmények között a módszer nagyon hatásosan működött, a kutatók képesek voltak a fénykezelés segítségével rávenni a makrofágokat, hogy fogyasszák el a rákos sejteket imitáló, lipidmembránnal bevont szilícium-dioxid gyöngyöket – mindezt IgG jelölés nélkül.
A kutatók a módosított makrofágok egy részét a fénnyel végzett stimulációt követően különböző ideig várakoztatták, majd ezt követően mutatták be nekik az imitált rákos sejteket, de ezúttal küszöbérték alatti IgG jelöléssel. A fénnyel aktivált makrofág csoport sokkal több ilyen sejtet pusztított el, mint a kontroll csoport, amelyből hiányzott a fény által aktivált FcR. Az FcR aktiválása a rákos sejteken lévő IgG antitest küszöbérték alatti szintje esetén tehát felkészítette a makrofágokat a következő “étkezésre”. Túl erős stimuláció esetén azonban a hatás eltűnt, azaz, ha a a makrofágok küszöbérték feletti IgG-t azonosítottak, akkor az a továbbiakban már nem volt étvágygerjesztő hatású.
A szerzők egyelőre nem biztosak abban, hogy a makrofágok miért viselkednek így, de van egy hipotézisük. Amikor egy makrofág az egészséges szövetek körül fürkészi a környéket, elsődleges célja, hogy elkerülje az autoimmunitás kiváltását. A makrofág tehát egy viszonylag magas aktivációs küszöb elérése esetén kezd csak pusztítani, ezzel is védve az egészséges saját szöveteket. Ha viszont egy makrofág sok IgG antitestet azonosít, nem óvatoskodik tovább, legfőbb prioritása a fertőzés eltávolítása lesz, és károsítani kezdi a szövetet. További érdekes megfigyelés volt, hogy a makrofágok étvágya körülbelül egy órával a fényaktivációt követően tetőzött, majd négy óra elteltével visszaesett, ezt követően azonban ismét emelkedett, és tartósan fenn is maradt. A kutatók kíváncsiak voltak, milyen mechanizmusok állhatnak e mintázat hátterében, mert egy óra túl rövid idő ahhoz, hogy a sejt új fehérjéket termeljen, így itt valami másnak kellett történnie.
Amikor a kutatók blokkolták a fehérjeszintézist, a rövid távon fokozódó étvágy továbbra is fennmaradt, viszont a hosszú távú aktiváció eltűnt. Ez pedig arra utal, hogy egyrészt valami más irányíthatja a gyorsan kialakuló választ, másrészt viszont a hosszú távú aktiváció a génexpresszió és a fehérjeszintézis változásain alapul.
További vizsgálatok során a kutatók azt is felfedezték, hogy az FcR küszöbérték alatti aktiválása megváltoztatja a receptorok a sejtmembránban megfigyelhető mozgását. Vagyis arról van szó, hogy az FcR-ek mobilitása lehetővé teszi, hogy gyorsan aggregálódjanak, amikor IgG-vel érintkeznek. Ezzel egyidejűleg a sejt elkezd különböző géneket upregulálni és új fehérjéket termelni, ami megmagyarázza a hosszabb távú hatásokat.
A kutatók szerint ez a rövid távú mechanizmus nagyon érdekes, mert ez egy teljesen más típusú immunmemória, mint amit eddig ismertünk. Ez azért fontos, mert ezek az eredmények arra utalnak, hogy az antitestterápiák többszörös, kis dózisai hatékonyabbak lesznek, mint egyetlen nagy adag, mivel a korábbi adagok felkészíthetik a sejteket a következő kezelésre – és vannak is erre utaló megfigyelések, tapasztalatok az onkológia területéről.
A biológusok és orvosok sokáig úgy gondolták, hogy csak az immunrendszer adaptív ága rendelkezik valamiféle immunológiai memóriával. Most azonban kezd kialakulni egy árnyaltabb kép, mivel ez a vizsgálat azt mutatta be, hogy az immunrendszernek még azok a részei is reagálhatnak az ingerekre, amelyekről általában nem gondoltuk volna, hogy rendelkeznek memóriával. Ez pedig azt sugallja, hogy az immunmemória egy olyan spektrum, amelyben egyes sejtek itt és most reagálnak, mások évtizedekig emlékeznek a fertőzésekre, és vannak olyanok, mint a makrofágok, amelyek valahol a kettő közé sorolhatók.
A makrofágok valójában az Fc-receptor két változatával rendelkeznek: az egyik fokozza étvágyukat, míg a másik gátolja azt, ráadásul mindkettőt az IgG aktiválja - de mivel a makrofágokban több található az aktiváló formából, így végül ez győzedelmeskedik. Azonban a kutatók számára még mindig nem világos, hogy miért fordul elő a sejtekben mindkettő (és például miért nem csak az aktiváló FcR-ből található kevesebb). A most kipróbált fényaktivációs módszer lehetővé teszi a makrofágok étvágyfokozó FcR-einek szelektív aktiválását, ami új eredményeket hozhat egyes rákbetegségek kezelésében.
Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:
Study reveals how light-activated macrophages increase their appetite for cancer cells
Irodalmi hivatkozás:
Bond, A., et al. (2024) Prior Fc receptor activation primes macrophages for increased sensitivity to IgG via long-term and short-term mechanisms. Developmental Cell. doi.org/10.1016/j.devcel.2024.07.017.
