CDI kezelése széklettranszplantációval

Hogyan függ össze a CDI a koronavírussal és miért fordul elő gyakrabban a fertőzés a Covid miatt kezelt betegeknél?

A Covid miatt kezelt betegek gyakran részesülnek váltott széles-spektrumú antibiotikum kezelésben. A koronavírus tünetei hasonlóak egyéb légúti bakteriális betegségek tüneteihez, ezért az orvosok sokszor nem merik antibiotikum nélkül hagyni a betegeket. A Covid lefolyásának késői szakában gyakoriak a valódi bakteriális felülfertőződések, amikor nem kerülhető el az antibiotikum. Végezetül a súlyos állapotú betegek sok időt töltenek kórházban, számos beavatkozáson esnek át (húgyúti katéterezés, érkanülálás, gépi lélegeztetés), amik kockázati tényezők a kórházi fertőzések kialakulására. Minél „erősebb” antibiotikumokra van szükség, annál jobban károsodik a bélflóra elősegítve a Clostridioides difficile megtelepedését. Az antibiotikum alkalmazáson túl Covid során a tüdőt károsító immunológiai folyamat megfékezésére immunrendszert gyengítő szereket, például szteroidot kapnak a betegek, ami szintén hajlamosít a CDI kialakulására. Ezen felül a SARS-CoV-2 fertőzés önmagában is képes a bélnyálkahártyát károsítani. A CDI ezért Covid során tapasztalatunk szerint szokatlanul súlyos formában zajlik és igen gyakori a terápiára nem reagáló vagy sikeres kezelés után kiújuló eset. Szomorú jelenség, mikor a Covidból nagy erőfeszítésekkel sikeresen meggyógyított egyén CDI miatt szorul elhúzódó kórházi kezelésre vagy a CDI szövődményeiben elhalálozik.

Mi lesz azokkal, akiknél nem működik a Clostridioides ellenes antibiotikum terápia?

Alternatív kezelési eljárás nélkül az ilyen betegek életveszélyes helyzetben vannak. Súlyos heveny fertőzés esetén viharos gyorsasággal romolhat állapotuk, a bélműködés leállhat, a vastagbél kitágul, vérellátása károsodik, veseelégtelenség léphet fel. Egyes betegeket csak sürgős operációval és a vastagbél eltávolításával menthetők meg. A kevésbé súlyos formákban a páciensek hetekig vagy hónapokig betegek, hasmenésük van, a fertőzés hol fellángol, hol mérséklődik, tartós antibiotikum terápiára szorulnak. Az idült fertőzésben életminőségük leromlik, ki-be járnak a kórházba vagy tartós bennfekvése szorulnak, szociálisan izolálódnak, a környezetük gyakran megbélyegzi őket, nem tudnak közösségbe járni. A legyengül, leromlott, lesoványodott állapotban további szövődmények lépnek fel, illetve a fertőzés miatt elesnek bizonyos tervezett beavatkozásoktól. A kezelőorvosok az ilyen betegeknél többnyire elkeseredetten próbálkoznak változatos antibiotikum kezelési algoritmusok alkalmazásával. Újabban az antibiotikumra nem gyógyuló betegeknél egy nemzetközileg is elfogadott kezelési eljárás a széklettranszplantáció vagy más néven széklet baktérium terápia, faecalis mikrobióta transzplantáció (FMT).

A széklettranszplantáció kinek jutott ez eszébe, és Ön hogyan végezte el az első beavatkozást?

Érdekes módon az eljárásnak már az ókorban is használták egy kezdetleges formáját, amikor hasmenéses betegekkel vízzel hígított emberi székletet itattak. Szintén alkalmazzák a széklettranszplantációt az állatgyógyászatban, például egészséges szárnyasok fagyasztva szárított ürülékét a tojásból kikelő kiscsirkékkel megetetve el lehet kerülni, hogy kórokozó baktériumok telepedjenek meg az állatok bélrendszerében. A modernkori orvoslásban 1958-ban írták le először a széklet-transzplantáció kedvező hatását súlyos CDI okozta vastagbélgyulladás kezelésében. Az ezt követő évtizedek során csak alkalomszerűen jelentek meg inkább különlegességnek számító tudományos közlemények az FMT-ről, mert ebben az időszakban a CDI még igen ritka és antibiotikummal jól kezelhető megbetegedés volt. Sajnos a 2000-es évek elején először a tengeren túlon megjelentek fokozott toxin termelésre képes és antibiotikumoknak ellenálló CD törzsek, melyek nagyjából 2010 környékén hazánkban terjedni kezdtek. Ezek az új, agresszív kórokozók halmozódó súlyos fertőzéseket, kórházi járványokat eredményeztek és új betegcsoportokat is megtámadtak.

Ebben az időszakban intenzív osztályon számos betegem belehalt a CDI-be, akárhogy is próbálkoztunk meggyógyítani őket az akkor rendelkezésre álló terápiák teljes eszköztárát bevetve. Itt általában olyan páciensekről beszélünk, akiket már egyéb betegségből sikerült meggyógyítani és a kezelés kapcsán adott antibiotikum váltottak ki a CDI-t. Rendkívül frusztráló volt tehát az egyébként megmenthető betegek elvesztése. Alternatív kezelési eljárások után kutatva jött szóba a széklet-transzplantáció elvégzése, de abban az időben, megalapozott, randomizált vizsgálatok és megfelelő technikai háttér hiányában ez sem jogilag sem szakmailag nem volt könnyű feladat.  Hosszas mérlegelés után egyedi kutatásetikai engedély birtokában háztartási eszközökkel előkészítve végeztük el az első beavatkozást a Debreceni Egyetemen egy akkor már 5 hete intenzív osztályon kezelt, a hagyományos terápiákra nem gyógyuló betegnél. Az eredmény minden várakozást felülmúlt, a transzplantáció után 24 órával a beteg teljesen meggyógyult. Ezzel párhuzamosan a hazai vezető intézményekben is megindultak transzplantációk, saját munkacsoportunk pedig egy nagyszabású technológiai fejlesztésbe kezdett, melynek része volt az eljárás automatizálása, a betegek részére a hozzáférés felgyorsítása, valamint emberi székletből készített kapszulázott termék előállítása.

Minden beteg meggyógyul a transzplantáció után? 

A transzplantáció sikerrátája 80-90% körüli, ami kiemelkedően jó eredmény. Figyelembe kell venni, hogy a beavatkozást azoknál a betegeknél végezzük el, akiket antibiotikumokkal nem sikerült meggyógyítani vagy akiknél kiújult a fertőzés. Azt tapasztaljuk, hogy minél korábban megtörténik a transzplantáció annál nagyobb eséllyel gyógyulnak a betegek. Ha valakinél megvárják a sokadik CDI kiújulást vagy ameddig a beteg állapota drasztikusan leromlik az elhúzódó senyvesztő hasmenés és bélgyulladás következtében, akkor transzplantációval is nehezebb gyógyulást elérni. Ilyenkor van, hogy akár több beavatkozásra is szükség lehet. Fontos megjegyezni, hogy az FMT hatása már 24-48 óra alatt nyilvánvaló, szemben az antibiotikum terápiával, amit minimum 10 napig, de van, hogy hetekig kell alkalmazni. A fentiek miatt is rendkívül fontos, hogy széles körben hozzáférjenek a betegek és őket kezelő kórházak az eljáráshoz. 

Hogyan befolyásolta a koronavírus járvány a mikrobióta transzplantációt?

Rendkívüli kihívásokat eredményezett, melyre a Debreceni Egyetemen úgy tűnik sikerült megfelelően reagálni, a több mint egy évtizedes fejlesztésnek köszönhetően. Egyrészről a COVID miatt tömegesen alkalmazott antibiotikum kezelések okán drasztikusan megemelkedett a CDI száma, ami magával hozta a megnövekedett igényt. Másrészről, mivel a koronavírus a széklettel is terjed, ezért egyszerre kellett megvédeni a készítményeket gyártó technikusokat és gyógyszerészeket a fertőzéstől és mellette biztosítani azt, hogy az előállított készítmények (ezeket graftoknak nevezzük) ne legyenek fertőzöttek. Nehézséget okozott továbbá, hogy a karantén intézkedések és általános félelem miatt nem volt könnyű az egészséges donorokat meggyőzni arról, hogy folytassák részvételüket a programban. A rendkívül leterhelt, lényegében akut és COVID ellátásra berendezkedett egészségügyben nem volt könnyű megoldani a donorok kivizsgálását sem. Az egyetemi mikrobiológusok és mikrobiológiai laboratóriumok szinte műszakos munkarendben folyamatosan végezték a COVID PCR vizsgálatokat és ebben a helyzetben nem volt könnyű beállítani az FMT biztonságos végzéséhez szükséges széklet SARS-CoV-2 PCR vizsgálatokat.

Végezetül közfinanszírozás hiányában nehézséget okozott a megnövekedett igényekhez önerőből biztosítani az anyagi forrásokat. Nem meglepő, hogy a Debreceni Egyetemen kívül tudomásom szerint valamennyi hazai intézmény leállt a széklettranszplantációk nagyobb volumenű végzésével.

(...)

Mekkora ennek a költsége és ki finanszírozza akkor a beavatkozásokat?

Az eljárás költségvonzata nagyjából megegyezik egy-egy drágább antibiotikum kezelés költségével, ugyanakkor kimutatott tény, hogy a ráfordítás az intézmények és a társadalom számára még akkor is megtérül, ha szigorúan csak a költségeket vesszük figyelembe és nem számolunk a megmentett életekkel, javuló életminőséggel. Az FMT-vel sikeresen kezelt betegeket hamarabb haza lehet engedni, ezzel csökkennek az ápolási költségek. Elkerülhető az ismételt és elhúzódó antibiotikum kezelés, mely egyébként ellenálló szuperkórokozók kialakulását eredményezni, amiket csak újabb extrém drága antibiotikumokkal tudunk kezelni.

A CDI miatt intézményben fekvő betegek kórházi járványok forrásaként szolgálnak, ezért hatékony gyógyításuk csökkenti a kórházi fertőzések előfordulását. A CDI miatt bennfekvő betegeket izolálni szükséges, ami jelentősen beszűkíti az ellátói kapacitásokat. Ez különösen kedvezőtlen most a COVID pandémia alatt, amikor egyszerre kell ledolgozni az elmaradt műtéteket és várólistákat, el kell látni a koronavírusos betegeket és biztosítani kell a lakosság oltását.

A technológiai háttér kialakításának tetemes költségeit a Debreceni Egyetem önerőből, kutatási forrásokból, továbbá felsőoktatási és ipari együttműködés keretei között biztosította. A graftok előállításának költségeit az intézmények saját forrásból kénytelenek megteremteni, ha el akarják látni a betegeket, mert közfinanszírozás nem áll rendelkezésre. Utóbbi tény jelentősen limitálja a CDI-ben szenvedő páciensek hozzáférését a széklettranszplantációhoz. A Debreceni Egyetem köré szerveződve Borsod-Abaúj-Zemplén, Hajdú-Bihar és Szabolcs-Szatmár-Bereg megyékben a vezető centrumkórházak szoros együttműködésével a betegek ellátása jelenleg megoldott az erre elkülönített források kimerüléséig.

Vannak további fejlesztési irányok?

A legfontosabbnak azt látom, hogy országos szintű legyen a hozzáférés a rászoruló betegeknek. Ehhez ki kell terjeszteni a jelenleg Debrecenben elérhető technológia hátteret a vezető hazai intézményekre. Bízunk benne, hogy a Debreceni Egyetem által 2016-ban benyújtott finanszírozási kérelem alapján az eljárás végre támogatást kaphat.

Ígéretes lehet a könnyebb adagolást biztosító, fagyasztva szárított és kapszulákban kiszerelt, ezáltal otthoni adagolást is biztosító baktérium sejt készítmény kifejlesztése. Ez elősorban ún. másodlagos megelőzésre lenne alkalmas, vagyis az antibiotikummal sikeresen meggyógyított betegek esetén a kiújulás megelőzésére. Nagy betegszám ellátását tenné lehetővé a fermentorban előállított ún. bioartificiális vagyis „műszéklet” alkalmazása, amikor nem lenne szükség donorok közreműködésére. Végezetül a széklettranszplantáció segítségével végzett baktériumsejt terápia a jövőben egyéb immunológiai és gyomor-bélrendszeri betegségek kezelésére is megoldást jelenthet. Ezen a területen aktív kutatások zajlanak.

A teljes interjút az Index közli.