Az új európai lipidcsökkentő ajánlásról

Szemléletében újdonság a morfológiai szemlélet előretörése, vagyis az esélynél fontosabb a valóság, a kockázatnál pedig a betegség megléte. Valljuk meg, a XXI. század képalkotó eszközeinek birtokában ez a szemléletváltozás meglehetősen kézenfekvőnek, orvosilag emészthetőnek  tűnik. A SCORE táblázat kockázati esélyét valódi betegség meglétére „váltó” coronaria-CT-vizsgálatok valóban képesek voltak a zömmel közepes esélyű személyek között „egészséges” és „már beteg” csoportokat alkotni, megtalálva azokat, akiket igazából intenzíven kezelni kell gyógyszerekkel is. Természetesen a hagyományos kockázati elemek is megmaradtak az ajánlásban. Fontos továbbá, hogy önmagában a még oly magas LDL-érték sem jelenti automatikusan a legmagasabb kockázati csoportba tartozást, csak ha ehhez további kockázati tényezők, vagy megtörtént események társulnak. Ez familiáris hyperlipidaemiás embertársaink részére egy kevésbé fatalista életszemléletet és a legkorábban megkezdett, élethosszig tartó életmódi és gyógyszeres beavatkozásokba vetett remény visszaadását jelenti. És végül szemléletében révbe ért, valóban kiteljesedett az LDL-hipotézis kapunyitó üzenete, az „alacsonyabb a jobb” megfontolása. A statinérában, amint azt a 2013-as amerikai ajánlás tévesnek bizonyult „shoot and forget”, „írd a statint és felejts el foglalkozni az elért LDL-értékkel” üzenete is pregnánsan mutatta, érdemben csak statin általi életnyereség létezett, más szerek adásának értelme harmadlagos maradt. Vigyázat, ez természetesen nem azt jelenti, hogy a 2016-os európai ajánlás elvetné a maximális adagú statinkezelés első számú prioritását. A kapu nyitása itt a terápiás fegyvertár új, statinhoz adott elemei számára jelent legális bejáratot, ide elsősorban az ezetimib és a PCSK-9 inhibitorok tartoznak. Az új ajánlás ezeknek a szereknek az alkalmazási körét, indikációját világosan kijelöli, még ha biztosak is lehetünk abban, hogy az évtized fordulóján várható következő ajánlás majd egész máshogy, még hangsúlyosabban is fogja ezeket a nem statin szereket aposztrofálni.

Prevenció

Az életmódi és gyógyszeres prevenciós lehetőségek akár egy egész országot átfogó szinten is költséghatékonyak. Számtalanszor hangzik el, hogy a prevenció költséges, alig tudjuk az „igazi” betegek ellátásának költségeit is előteremteni. A jelen ajánlás azonban kimondja, hogy a prevenció költséghatékony. Hazánkban lenne is ezen a téren bőven tennivaló a só- és lipidhivatalok létrehozásán túlmenően is. Természetesen az életmódi megelőzés minden gyógyszeres eljárásánál költséghatékonyabb, bármennyire pontosan is határozzuk meg a gyógyszeresen kezelendő emberek körét.

Kockázat

Még igazolt kardiovaszkuláris betegségen nem szenvedő, tehát primer prevenciós fázisban lévő személyek részére a SCORE-táblázat az érvényes kockázatmeghatározó eszköz. A tábla számadata a személy számára a következő 10 évben várható keringési halálozás esélyét jelenti. Az ábrán egy magas kardiovaszkuláris kockázatú ország (pl. hazánk) táblája látható.

A SCORE-táblázat használata során a vizsgált személy számára a puszta halálesély számadatánál többet kell elmondanunk, alkalmazzuk orvosi ismereteink tárházát, amikor körültekintően elmagyarázzuk a veszély csökkentésének módjait, a kis kockázatú számára pedig pozitív, megerősítő, életmódját, esélyét fontosnak ítélő üzeneteket alkalmazzunk. A SCORE-tábla sem minden. A kockázat egyéni értékelésénél figyelembe vehetünk más tényezőket is, mint a szociális lecsúszás, a kövérség, a fizikai inaktivitás, a pszichoszociális stressz, a családi hajlam faktorait, a krónikus gyulladásos, vese-, elmebetegségeket, a HIV-fertőzést, a balkamra-túltengést, a pitvarfibrillációt és nem utolsósorban az obstruktív alvási apnoe jelenségét. A közepes kockázati besorolást egy osztállyal feljebb sorolja, ha a coronaria-CT szerinti Ca-score 400 feletti, ha a boka-kar index 0,9 alatti, vagy 1,4 feletti, vagy ha a carotisultrahangon nem szignifikáns plakkot látunk (IIa ajánlási szint, evidencia: B osztályú).

A deklarált kardiovaszkuláris beteg, a diabeteszes vagy krónikus veseelégtelenségben szenvedő beteg kockázatát nem itt, hanem a következő bekezdés szerint határozzuk meg.

Most elérkeztünk az ajánlás egyik legfontosabb pontjához, a kockázati osztályok definíciójához:

Igen nagy kockázat:

• Klinikailag, vagy képalkotással dokumentált kardiovaszkuláris betegség.
  • Klinikai állapotok: korábbi akut koronáriaszindróma, infarktus, bármely revaszkularizáció (koronária vagy perifériás), stroke, TIA, aortaaneurysma, perifériás érbetegség.
  • Képalkotással dokumentált esetek: szignifikáns plakk a koronáriaangión vagy a carotisultrahangon. Az intima-media megvastagodás NEM ide tartozik.
  • Cukorbaj célszervkárosodással, pl. proteinuria; vagy jelentős lipidemelkedéssel, vagy jelentős vérnyomás-emelkedéssel, vagy dohányzással társult cukorbaj.
  • Súlyos veseműködési zavar: GFR 30 ml/min alatt.
  • SCORE érték 10% vagy a feletti.

Nagy kockázat:

• Olyan személyek, akiknél egyetlen kockázati faktor jelentősen emelkedett:
  • 8 mmol/l feletti összkoleszterin (pl. familiáris hiperlipidémia),
  • 180/110 Hgmm feletti vérnyomás,
  • Az 1-es típusú fiatal cukorbetegek kivételével az összes olyan cukorbeteg, aki nem kvalifikált az igen nagy kockázatú beosztásra,
  • GFR: 30–59 ml/perc,
  • SCORE-érték: 5–10% közötti.

Közepes kockázat:

• SCORE-érték: 1–5% között.

Kis kockázat:

• SCORE-érték 1% alatt.

Lipidek

Szükséges-e éhomi meghatározás? Az ajánlás kimondja, hogy általában, kockázatmeghatározáshoz nem szükséges az éhomi vizsgálat, mivel a koleszterinértékeket az étkezés kevéssé befolyásolja. A triglycerid értéket az étkezés emeli. Pontosabb dyslipidaemiaprofil felvételéhez éhgyomri vérvétel azért javasolt.

Mely lipidértékek a fontosak: Az LDL-koleszterin a javasolt elsődleges lipidadat. A kezelés megkezdése előtt történjék HDL-mérés is. A trigliceridszint a kockázat és a kezelés megválasztása szempontjából egyaránt fontos. A számolt non-HDL-koleszterin-érték meghatározása különösen magas trigliceridérték esetén értékes (eddig I. osztályú ajánlások). Az összkoleszterin értéke nem elégséges adat a lipidcsökkentő kezelés megkezdése idején (IIb osztályú ajánlás).

Mérjük vagy számoljuk az LDL-értéket?

Az ajánlás a Friedewald-formula alapján számolt LDL-értéket érdemben nem veti el a mért LDL-értékhez képest, a számított is használható (Friedewald mmol/l-ben: LDL=összkoleszterin mínusz HDL mínusz TG/2,2).

Lipidcsökkentő kezelés

A kezelést LDL-érték szerint vezessük. Az összkoleszterin értékére csak kényszerűségből hagyatkozzunk. A HDL-érték jelenleg nem tekinthető kezelési célértéknek.

Célértékek

Itt az ajánlás nagyon helyesen előre veszi az életmódi célértékeket!

• Dohányzás: 0
• Étrend: telített zsírsavakban szegény, teljes kiőrlésű magvakat tartalmazó, zöldségekben, gyümölcsökben és halakban gazdag étrend
• Fizikai mozgás: heti 2,5-5 óra edzés, lehetőleg napi osztásban
• BMI: 20–25 kg/m² között, haskörfogat: férfiaknál 94 cm, nőknél 80 cm alatt,
• Vérnyomás: 140/90 Hgmm alatt,
• Cukorbaj: Hba1c: 7% alatti,

LDL érték:

• igen nagy kockázat esetén: 1,8 mmol/l alatt, vagy az érték legalább 50%-os csökkentését elérve, ha a kezeletlen, kiindulási érték 1,8–3,5 közötti volt,
• nagy kockázat esetén: 2,6 mmol/l alatt, vagy az érték legalább 50%-os csökkentését elérve, ha a kezeletlen, kiindulási érték 2,6–5,1 közötti volt,
• kis vagy közepes kockázat esetén 3 mmol/l alatt.

A legalább 50%-os csökkentés fogalma tisztázandó. Ez nem azt jelenti, hogy megelégedhetünk a kezeletlen értékhez képest az 50%-os csökkentéssel, még akkor is, ha a célértéket nem értük el. Éppen ellenkezőleg: a célértéket mindenképp el kell érni, azonban a csak mérsékelten emelkedett kiindulási értékkel rendelkezőknél a kezeléssel jelentősen alá kell menni a célértéknek! Például igen nagy kockázat esetén, ha valaki kezeletlenül 2,5 mmol/l LDL-értékkel kerül kezelésbe, ott az 1,25 a kívánatos kezelési eredmény.

Kezelés:

A magas koleszterinszint kezelésére elsősorban a legnagyobb javasolt adagú, vagy a legnagyobb tolerált adagban adott statint alkalmazzuk.

Ha a beteg nem tolerálja a statint, ezetimibet vagy epesav-szekvesztránsokat adjunk, akár kombinálva.

Ha a célértéket a fenti módon alkalmazott statinkezeléssel nem értük el, ezetimibet adjunk hozzá a kezeléshez.

Igen nagy kockázatú betegnél felmerülhet PCSK-9-inhibitor alkalmazása, ha a maximális adagban adott statin és ezetimib kombinációval sem tudtuk elérni a célértéket, vagy, ha a beteg statinintoleráns.

A magas trigliceridszint csökkentése eredményességének bizonyítékai gyengék, de néhány adat van erre az indikációra is.

Magas, vagy igen magas kockázatú személynél 2,3 mmol/l  feletti trigliceridszint esetén a szint csökkentése javasolható. Erre (talán) a statin a legalkalmasabb. Ha nem látunk a statinkezeléstől eredményt, fenofibrátot esetleg adhatunk. A statin és a fibrátok együttes alkalmazása szükség esetén megengedett, a myopathia markerek fokozott ellenőrzése mellett. Kombinációban adott gemfibrozil tilos. Az omega-3 zsírsavak adása fenti kombináció nem kielégítő hatása esetén megfontolható, akár harmadik elemként adva a kombinációhoz.

A HDL-csökkentés jelenleg nem terápiás cél, mivel az ezzel kapcsolatos gyógyszerkutatások eredményei hiányoznak, illetve nem biztatóak jelenleg. HDL-csökkentést azonban a statin- és a fibrátkezeléstől egyaránt várhatunk. Cukorbetegeknél utóbbi hatása csekélyebb.

Familiáris hiperlipidémia

A familiáris hyperlipidémiás (FH) betegek felkutatásában az úgynevezett cascade screening módszert alkalmazhatjuk, ha betegeink között találunk (és fogunk találni) a DUTCH kritériumok szerint ilyen beteget, akkor családját is derítsük föl.

Gyanújelek:

• 8 mmol/l feletti koleszterinérték,
• a betegnél vagy családtagjai között korán megjelenő kardiovaszkuláris betegség derült ki,
• ínxanthomák a betegnél vagy a családban,
• hirtelen szívhalál a betegnél vagy a családban.

Tudnunk kell, hogy FH esetén az élettartam teljes ideje minősül kockázati periódusnak. Minél korábban kezdjük el az FH kezelését, annál eredményesebb a megelőzés hatása.

Mindig gondoljunk FH-ra, ha 55 év alatti férfi, vagy 60 év alatti nőbeteg koronáriabetegségét diagnosztizáljuk, ha ínxanthomák, vagy hirtelen halál fordul elő a családban, vagy ha az LDL-értéke 5 mmol/l feletti felnőttnél, vagy 4 mmol/l feletti gyermeknél.

A klinikai kritériumrendszer (DUTCH) szerint, esetleg genetikai analízis szerint állítsuk fel a kórismét.

A család „cascade” szűrése kövesse a diagnózist.

FH kezelése

• Nagy adagú, intenzív statinkezelés, sok esetben ezetimibbel kombinálva indikált.
• A célérték alapesetben FH-ban 2,6 mmol/l, kardiovaszkuláris betegség és FH esetén 1,8 mmol/l. Ha a célértéket nem is tudjuk feltétlenül elérni, a maximális LDL-csökkentést célozzuk meg akár kombinációs kezeléssel.
• PCSK-9-inhibitor kezelésre is szükség lehet, manifeszt kardiovaszkuláris betegség, igen nagy kockázat, vagy statinintolerancia esetén.
• Gyermek FH-szűrése 5 éves kortól javasolt, különösen, ha homozigóta formára gyanakszunk.
• FH-s gyermek esetén törekedjünk az életmód és étrend megtanítására és 8-10 éves kortól a statinkezelés megkezdésére. Náluk az LDL-célérték: 3,5 mmol/l.

Diabetes

• 1-es típusú cukorbajban microalbuminaemia és veseműködési zavarok esetén statint kell adni, az LDL-érték legalább 50%-os csökkentését célozva.
• Kardiovaszkuláris és vesebetegséggel szövődött 2-es típusú cukorbaj esetén 1,8 mmol/l az LDL-célérték.
• Egyéb 2-es típusú diabeteses eseteknél pedig 2,6 mmol/l az LDL-célérték.

Akut koronáriaszindróma

Akut koronáriaszindróma esetén LDL-értéktől függetlenül a nagy dózisú „potens” statinkezelést folytatni, vagy minél előbb megkezdeni szükséges, kivéve, ha ismert kontraindikáció vagy statinintolerancia áll fenn.

Ha a legnagyobb tolerálható adagban alkalmazott statinnal az LDL-célérték nem érhető el, ezetimibet is alkalmazzunk.

Ha az LDL-célérték nem volt elérhető a legnagyobb tolerálható adagban alkalmazott statinnal és ezetimibbel, PCSK-9-inhibitor alkalmazása felmerül. PCSK-9-inhibitor alkalmazása statinintoleráns beteg számára is javasolható.

4-6 héttel az akut koronáriaszindrómát követően ellenőrizzük a beteg lipidértékeit és biztonságossági vonatkozásait. Az 1,8 mmol/l-es LDL-célérték, vagy a kiindulási érték 50%-át meghaladó mértékű LDL-érték-csökkentés tekinthető kezelési célnak. (Utóbbi akkor, ha a kiindulás érték 1,8–3,5 mmol/l közötti volt.) Ha szükséges, ilyenkor változtassunk vagy kombináljunk a célérték és a biztonságossági megfontolások szerint.

Statintelítés a coronariaintervenció előtt nem STelevációs akut koronáriaszindróma vagy elektív intervenció esetén megfontolandó.

Statinintolerancia

Statinkezelés kapcsán izompanaszok sokszor fellépnek. Ezek – megfelelő betegvezetés, orvos-beteg kapcsolat esetén – legtöbbször nem kell, hogy a kezelés megszakításához vezessenek. Ha a panaszok és a laboratóriumi eredmények alapján a statinkezelés megszakításra kerül, gondoskodjunk arról, hogy a CK-emelkedés mértékének függvényében 2, 4 vagy 6 hét múlva újra találkozzunk a beteggel és méressük meg a CK értékét. Vizsgálatok szerint a statinintolerancia reproducibilitása nem több a betegek 40%-ánál, így érdemes a kezelést újra kezdeni. Ha a CK normális, és az izompanaszok egy hónap után sem csökkentek, jó okunk van azt gondolni, hogy a panasz nem függ össze a statinnal, ezért azt adjuk vissza. Ha a statinkihagyás alatt a beteg izompanaszai megszűntek, próbálkozzunk egy másik statinkészítménnyel, esetleg kisebb adagban kezdve. Ha a tünetek nem térnek vissza, törjünk a célérték elérésére. Ha a tünetek visszatérnek („valódi” statinintoleránsok), vagy iniciálisan a statint a CK több, mint négyszeres emelkedése miatt szakítottuk meg, a következő stratégia javasolt: „potens” (atorvastatin vagy rosuvastatin) statin alkalmazását kíséreljük meg másnaponta, vagy akár hetente csak egyszer, kétszer alkalmazva. Később, fokozatosan, óvatosan, CK ellenőrzés mellett megpróbálkozhatunk az alkalmazás gyakoriságát emelni. Látni fogjuk, hogy az ilyen „valódi” statinintoleráns betegeknél ezek a kis adagok is sokszor hatásosabbak lehetnek, mint a statint bíró betegeknél. A célérték eléréséhez szükség lehet ezetimib, vagy akár PCSK-9.inhibitor alkalmazására is.

Irodalom:

Catapano AL, Graham I, de Backer G et al. 2016 ESC-EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias. Eur Heart J doi:10/1093/eurheartj/