Az osteoporosis és a postmenopausában jelentkező hajhullás kezelése

Biszfoszfonátkezelés: mennyi ideig adjuk?

Milyen hosszan kell a postmenopausalis osteoporosis biszfoszfonátkezelését folytatni?¹

Mivel jelenleg sem konszenzus, sem általánosan elfogadott gyakorlat nincs a postmenopausalis biszfoszfonátterápia időtartamát illetően, a kezelést a várható előnyök és a lehetséges kockázatok mérlegelése alapján, személyre szabottan kell végezni.

A közelmúlt tudományos felfedezései egyre sürgetőbbé teszik, hogy újragondoljuk, hogyan alkalmazzuk a biszfoszfonátokat a postmenopausában lévő nők esetében:

• bővültek a biszfoszfonátok biológiai hatásaival és farmakokinetikájával kapcsolatos ismereteink;

• újabb információkat szereztünk arról, hogyan hat a biszfoszfonátkezelés felfüggesztése a csontok ásványianyag-sűrűségére (BMD, bone mineral density), a csontátépülés markereire (BTM, bone turnover markers) és a csonttörések gyakoriságára; valamint

• a biszfoszfonátok vázrendszerre gyakorolt lehetséges nemkívánatos hatásaival – köztük az állkapocscsont-necrosis és a combcsonttörés bekövetkezésével – kapcsolatos eseti közlések alapján aggályok merültek fel a biszfoszfonátkezeléssel kapcsolatban.

CÉLSZERŰ-E A KEZELÉS FELFÜGGESZTÉSE? Úgy tűnik, hogy a csontszövet „feltöltődését” követően elegendő biszfoszfonát szabadul fel és jut a keringésbe ahhoz, hogy bizonyos ideig – esetleg több éven át – fenntartsa a BMD és a BTM értékét.^2,3 Ahhoz, hogy a kezelés felfüggesztését követően is tartósan fennmaradjon a kezelés kedvező hatása, a biszfoszfonátokat kellően hosszú ideig – talán 5 évig – kell adni, és a gyógyszerhatás fennmaradásának időtartama így is különböző lehet az egyes biszfoszfonátok esetén.⁴ Mindazonáltal a rendelkezésre álló adatok alapján egyre sürgetőbbé vált, hogy alaposabban megvitassuk az 5–7 éves kezelés utáni gyógyszermentes időszak beiktatásának kérdését, évente ellenőrizve a csontok ásványianyag-sűrűségét és a csontátépülés markereit, hogy lássuk, továbbra is lassabban folyik-e a csontok átépülése. A tartós biológiai hatás megítélésének egyetlen módja a BMD és a BTM mérése.^5,6 Eltérőek a vélemények arról, kiknek lehet felajánlani a biszfoszfonátkezelés felfüggesztésének lehetőségét – erre vonatkozóan mindeddig nincs általánosan elfogadott gyakorlat.^7,8

A FIATALABB NŐK KEZELÉSE. A Women’s Health Initiative által közétett információk nyomán egyre több postmenopausában lévő fiatalabb nő hagyott fel az ösztrogéntartalmú készítmények szedésével, ezt követően viszont nőtt a biszfoszfonátok alkalmazási gyakorisága e betegcsoportban. Ahogy egyre több fiatalabb osteopeniás nőnek rendeltek biszfoszfonátot, felmerült a kérdés: vajon szükség van-e élethosszig tartó kezelésre?

A terápia felfüggesztésének megfontolására sarkalltak azok az Egészségügyi Világszervezet (WHO) által közzétett adatok is, amelyek a csonttörés tízéves kockázatának becslésére alkalmas modellből (FRAX) származnak, rámutatva, hogy a postmenopausában lévő fiatalabb nők esetében kezelés nélkül is meglehetősen csekély a csonttörés kockázata,⁹ amit a terápia még tovább csökkent. Azoknak a nőknek, akiknél eleve nagy csonttörési kockázattal kell számolniuk (kis trauma hatására bekövetkező csonttörés a kórtörténetben, 65 évnél idősebb életkor osteoporosist jelző BMD-értékkel), többnyire fel sem ajánlják a kezelés felfüggesztésének lehetőségét.

Nem tisztázott, hogy a gyógyszermentes időszakban a vázrendszer minden területén megőrzik-e a csontok az erősségüket. A megfigyeléseken alapuló adatok arra engednek következtetni, hogy azok esetében, akiket kevesebb mint két évig kezeltek alendronáttal, a terápia felfüggesztésekor nem feltétlenül marad alacsony szinten a combnyaktörés kockázata.⁴ Célszerűnek tűnik tehát legalább 5 évig folytatni a kisebb kockázatú, fiatalabb nők alendronátkezelését, mielőtt mérlegelnénk a gyógyszermentes időszak beiktatását.

AZ ÁLLKAPOCSCSONT-NECROSIS ÉS A CSONTTÖRÉSEK KOCKÁZATÁNAK MÉRLEGELÉSE. A kezelés felfüggesztésének fontolóra vétele mellett szól egy tudományosan kevésbé megalapozott, eseti megfigyeléseken alapuló érv is, amely szerint biszfoszfonátokkal kezelt betegek egy igen kis létszámú csoportjában nőtt az állkapocscsont-necrosis, illetve a combcsont diaphysis-törésének kockázata. Noha mindeddig az osteoporosis miatt kezelt betegek körében kevesebb mint 100 esetben fordult elő igazolt állkapocscsont-necrosis – szemben a pamidronát vagy zoledronsav sokkal nagyobb, intravénás adagjaival kezelt daganatos betegekre jellemző 1–10%-os kockázattal¹⁰ –, a fogorvosok és a laikus lakosság gyakori jelenségnek tartják az állkapocscsont-necrosist. E felfogás gyakran szükségtelenül vezet a biszfoszfonátkezelés felfüggesztéséhez, esetlegesen sokkal nagyobb csonttörési kockázatnak téve ki az eleve nagy kockázatú betegeket, mint amekkora az állkapocscsont-necrosis számított kockázata a postmenopausában lévő nők körében (<0,7 eset/100 000 beteg/kezelési év). Jóllehet a szakértők véleménye szerint foghúzás vagy szájüregi implantátumok behelyezése előtt ajánlatos átmenetileg felfüggeszteni a biszfoszfonátkezelést, nincsenek arra utaló adatok, hogy ez befolyásolná az állkapocscsont-necrosis kockázatát.

Több eseti közlés olvasható arról, hogy a hosszú távú (többéves) alendronátkezelés során spontán, gyakran kétoldali diaphysealis combcsonttörés következik be.¹¹ Ennek mechanizmusa éppúgy ismeretlen, mint ahogyan arról sincsenek információink, hogy a biszfoszfonátokkal nem kezelt betegcsoportban is előfordulnak-e ilyen szokatlan törések. A Medicare nagy adatbázisának alapos tanulmányozása esetleg választ adhat arra a kérdésre, hogy az ilyen törések kizárólag a biszfoszfonátokkal kezelt betegeket érintik-e.

A közölt csonttörések mindegyike az alendronátkezeléshez kapcsolódik; ez az első olyan biszfoszfonát, melyet az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerfelügyeleti Hatósága (FDA, Food and Drug Administration) jóváhagyott az osteoporosis kezelésére, így a kezelt betegcsoport is e szer vonatkozásában a legnagyobb. Csak az idő és a gondos dokumentáció segíthet annak megválaszolásában, hogy más biszfoszfonátok alkalmazása kapcsán is előfordulnak-e ilyen jellegű csonttörések.

A biszfoszfonátokkal kezelt betegek többsége kevesebb csonttörést szenved el, kevesebb egészségügyi kiadásra kényszerül, és kivételesen jó a gyógyszerbiztonság is. A biszfoszfonátok farmakokinetikájával kapcsolatos meggyőző ismeretek fényében a kezelőorvosoknak mérlegelniük kell a terápia felfüggesztésének lehetőségét, figyelmet szentelve a tisztázásra váró gyógyszer-biztonságossági kérdésekre is.

DR. PAUL D. MILLER a University of Colorado Health Sciences Center belgyógyász professzora és a Colorado Center for Bone Research orvos-igazgatója (Lakewood, Co.)

Hivatkozások

1. The North American Menopause Society. Menopause e-Consult. October 2008;4(4):1–4.

2. Black DM, Schwartz AV, Ensrud KE, et al., for the FLEX research group. Effects of continuing or stopping alendronate after 5 years of treatment: the Fracture Intervention Trial Long-term Extension (FLEX): a randomized trial. JAMA. 2006;296:2927-2938.

3. Watts NB, Chines A, Olszynski WP, et al. Fracture risk remains reduced one year after discontinuation of risedronate. Osteoporos Int. 2008;19:365–372.

4. Curtis JR, Westfall AO, Cheng H, et al. Risk of hip fracture after bisphosphonate discontinuation: implications for a drug holiday. Osteoporos Int. 2008 May 16;e-publication ahead of print.

5. Miller PD, Hochberg MC, Wehren LE, et al. How useful are measures of BMD and bone turnover? Curr Med Res Opin. 2005;21:545–553.

6. Bonnick SL, Shulman L. Monitoring osteoporosis therapy: bone mineral density, bone turnover markers, or both? Am J Med. 2006;119:S25–S31.

7. Miller PD. Efficacy and safety of long-term bisphosphonates in postmenopausal osteoporosis. Expert Opin Pharmacother. 2003;4:2253–2258.

8. Tosteson AN, Grove MR, Hammond CS, et al. Early discontinuation of treatment for osteoporosis. Am J Med. 2003;115:209–216.

9. Dawson-Hughes B, Tosteson AN, Melton LJ 3rd, et al., for the National Osteoporosis Foundation Guide Committee. Implications of absolute fracture risk assessment for osteoporosis practice guidelines in the USA. Osteoporosis Int. 2008;19:449–458.

10. Khosla S, Burr D, Cauley J, et al., for the American Society for Bone and Mineral Research. Bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw: report of a task force of the American Society for Bone and Mineral Research. J Bone Miner Res. 2007;22:1479–1491.

11. Lenart BA, Lorich DG, Lane JM. Atypical fractures of the femoral diaphysis in postmenopausal women taking alendronate. N Engl J Med. 2008;358:1304–1306.

Hogyan kell kivizsgálni és kezelni a hajhullást?

Egy 56 éves nő hajhullást és a fejtetői részen kialakuló kopaszodást panaszol, amely azt követően vált igazán kifejezetté, amikor 51 éves korában menopausába került. Eddig semmilyen kezeléssel nem próbálkozott. Egy éve hagyta abba a hormonkezelést, miután tudomást szerzett annak újabban közzétett kockázatairól. Családi kórtörténetében típusos kopaszodás szerepel. Milyen kivizsgálásra van szüksége, és milyen kezelési lehetőségek állnak rendelkezésre?¹A bemutatott beteg esetében a típusos női hajhullás vagy más néven androgén alopecia a legvalószínűbb diagnózis. A perimenopausa idején és a postmenopausa időszakában a típusos női hajhullás és a telogén effluvium a hajvesztés leggyakoribb oka. A típusos női hajhullás gyakoribb a menopausa után, kialakulásában egyes esetekben szerepet játszhat az ösztrogén-androgén arány eltolódása. A lichen planopilaris egyik változata, a frontális fibrotizáló alopecia szintén a menopausa után jelentkezik. Fontos, hogy a kevésbé gyakori kórokok, így a pajzsmirigybetegség, a hegesedő alopeciák, a trichotillomania és az alopecia areata lehetőségéről se feledkezzünk meg.

A hormonok befolyásolják a hajnövekedést, a hajhagymáknak ösztrogén- és androgénreceptoraik is vannak.^2–4 Az ösztrogén vélhetően véd a hajhullás ellen, ennek pontos mechanizmusa azonban nem tisztázott.^1,4 Az androgének – különösen a dihidro-tesztoszteron – ezzel szemben a hajas fejbőr szőrtüszőinek progresszív méretcsökkenését idézik elő, és lerövidítik az anagén fázist, ami genetikailag meghatározott hajlam esetén hajhulláshoz vezet (a típusos hajhullás női formájában kevésbé tisztázott az androgének szerepe, mint a férfiak típusos hajhullása esetében).^4–8 A postmenopausában az ösztrogének szérumszintje csökken, míg a tesztoszteroné általában normális vagy alig-alig csökkent, ami az androgénhormonok túlsúlya felé tolja el az androgén-ösztrogén arányt.^9,10

KÓRTÖRTÉNET ÉS FIZIKÁLIS VIZSGÁLAT. A kórtörténet felvételekor feltétlenül ki kell térni a hajhullás jelentkezése óta eltelt időtartamra, a hajvesztés jellegére és mennyiségére; a menstruációval kapcsolatos kórtörténetre, a szülések számára, a menopausa jelentkezésekor betöltött életkorra, a menopausát kísérő tünetekre és a hormonkezelésre, a hajhullás egyéb lehetséges kiváltó okaira (gyógyszerszedés, súlyos betegség, műtét, testsúlycsökkenés), a beteg étrendi és hajápolási szokásainak részletes tárgyalására, valamint a korábbi vagy aktuálisan fennálló betegségek szervrendszerenkénti áttekintésére. A családi kórelőzmény áttekintésekor a típusos kopaszodásra, az autoimmun betegségekre, a pajzsmirigy betegségeire és a daganatos betegségekre kell kiemelt figyelmet fordítani.

A fizikális vizsgálatnak alá kell támasztania, hogy fennállnak a típusos női hajhullás jellegzetes jegyei, azaz a fejtetőn kezdődő, centrálisan növekvő területet érintő hajritkulás és a homlokvonal érintetlensége (de nőknél is felléphet férfias típusú hajhullás, azaz fejtetői kopaszodás és kétoldali hajritkulás).⁸ A hajas fejbőrön általában nem látható elváltozás, húzás hatására azonban már a típusos női hajhullás korai szakaszában jelentős hajmennyiség válhat el a fejbőrtől. A vizsgálat során ki kell zárni a hajhullás egyéb típusait, többek között a hegesedő alopeciát, amelynek egyik formája a hajhagymák látható kivezető nyílásainak eltűnésével kísért frontális fibrotizáló alopecia. Meg kell vizsgálni, felfedezhetők-e a hyperandrogenismus tünetei, például látható-e acne, clitoromegalia, seborrhoea vagy hirsutismus.

A LABORATÓRIUMI VIZSGÁLATOK között szerepelnie kell a teljes vérképvizsgálatnak, vérkémiai, illetve máj- és vesefunkciós vizsgálatoknak, a pajzsmirigyműködés ellenőrzésének (TSH, T4) a vas, a ferritin és a cink szérumszintje ellenőrzésének a szisztémás betegségek, a pajzsmirigybetegség, valamint a táplálkozási eredetű hiánybetegségek kizárása érdekében. Mérni kell az androgénhormonok szérumkoncentrációját, hogy kizárhassuk egy esetleges androgénhormont termelő daganat jelenlétét vagy más endokrin betegség fennállását,8 valamint az össz- vagy a szabad tesztoszteron, a nemihormon-kötő globulin és a dihidroepiandroszteron-szulfát (DHEAS) szérumszintjének mérésével ellenőrizni kell, nem magas-e az androgénszint (a 200 ng/dl feletti tesztoszteronszint és a 700 μg/dl-t meghaladó DHEAS-koncentráció petefészek vagy mellékvese eredetű tumor jelenlétére utal).¹¹ Indokolt esetben további vizsgálatokat kell végezni vagy a beteget endokrinológushoz kell irányítani. Szükség esetén szövettani vizsgálattal lehet igazolni a típusos női hajhullás diagnózisát: diagnosztikus értékű, ha a terminális és a pihés hajszálak egymáshoz viszonyított aránya kisebb, mint 4:1.¹²

A HAJHULLÁS ÁLTALÁNOS KEZELÉSE magában foglalja a táplálkozási eredetű hiánybetegségek rendezését, valamint a biotin- és multivitamin-bevitelt a haj újbóli kinövésének elősegítése érdekében. Kiegészítésként segítséget jelenthet a frizura kreatív alakítása, a vendéghaj viselése vagy a hajbeültetés.

Nem specifikus, de a haj újbóli kinövése szempontjából kedvező hatású lehet a helyi minoxidilkezelés.^7,13 Bár az 5%-os oldat hatásosabb a típusos női hajhullás kezelésére, mint a 2%-os oldat, az FDA csak az utóbbi alkalmazását engedélyezte. A gyógyszer az arcon is fokozott szőrnövekedést idézhet elő.^7,13 Bár a típusos női hajhullás terápiájában gyakran alkalmazzák a minoxidil és egy antiandrogén szer kombinációját, e kezelési módot nem vizsgálták véletlen besorolásos, placebokontrollos klinikai vizsgálatokban.

Esetenként ANTIANDROGÉNEKET (például spironolactonokat) is alkalmaznak a hajhullás progressziójának megelőzésére, noha sem peri-, sem postmenopausában lévő nők körében nem végeztek széles körű, véletlen besorolásos, placebokontrollos vizsgálatokat e szerek típusos női hajhullásra gyakorolt hatásának felmérésére. Ellenjavallt a hormonkezelés, ha akár az egyéni, akár a családi kórtörténetében ösztrogénérzékeny daganat szerepel.

A HORMONKEZELÉS SZEREPE. Mivel feltételezik, hogy az ösztrogének védenek a hajhullás ellen, a hormonkezelés felfüggesztése előidézhet hajvesztést, ami által fény derülhet a típusos női hajhullás fennállására. Az idősebb szerző tapasztalata szerint a megfelelően alkalmazott hormonkezelés segítheti a haj növekedését. A hormonkezelés folytatásáról a kockázati tényezők, a menopausát kísérő tünetek és a beteg kívánságának figyelembevételével a nőgyógyásznak kell döntenie.

DR. WILMA F. BERGFELD a Cleveland Clinic Bőrpatológiai Részlegének társigazgatója, valamint a Bőrgyógyászati Osztály vezető munkatársa (Cleveland, Oh.)

DR. SHANNON HARRISON a Cleveland Clinic Bőrgyógyászati Osztályának tudományos munkatársa (Cleveland, Oh.)

Q&A: Treating osteoporosis and postmenopausal hair loss * Contemporary OB/GYN / May 1, 2009 / Vol. 54, No. 5

Hivatkozások

1. The North American Menopause Society. Menopause e-Consult. October 2008;4(4):4–7.

2. Raine-Fenning NJ, Brincal MP, Muscat-Baron Y. Skin aging and menopause: implications for treatment. Am J Clin Dermatol. 2003;4:371–378.

3. Yoo HG, Won CH, Lee SR, et al. Expression of androgen and estrogen receptors in human scalp mesenchymal cells in vitro. Arch Dermatol Res. 2007;298:505–509.

4. Zouboulis CC, Chen WC, Thornton MJ, et al. Sexual hormones in human skin. Horm Metab Res. 2007;39:85–95.

5. Oh HS, Smart RC. An estrogen receptor pathway regulates the telogen-anagen hair follicle transition and influences epidermal cell proliferation. Proc Natl Acad Sci USA. 1996;93:12525–12530.

6. Rebora A. Pathogenesis of androgenetic alopecia. J Am Acad Dermatol. 2004;50:77–79.

7. Deplewski D, Rosenfield RI. Role of hormones in pilosebaceous unit development. Endocr Rev. 2000;21:363–392.

8. Olsen EA, Messenger AG, Shapiro J, et al. Evaluation and treatment of male and female pattern hair loss. J Am Acad Dermatol. 2005;52:301–311.

9. Nathan L, Judd HL. Menopause and post-menopause. In: DeCherney AH, Nathan L, Goodwin TM, et al., eds. Current Diagnosis and Treatment: Obstetrics and Gynecology, 10th ed. New York: McGraw Hill, 2007.

10. Verdier-Sevrain S, Bonte F, Gilchrest B. Biology of estrogens in skin: implications for skin aging. Exp Dermatol. 2006;15:83–94.

11. Waggoner W, Boots LR, Azziz R. Total testosterone and DHEAS levels as predictors of androgen-secreting neoplasms: a populational study. Gynecol Endocrinol. 1999;13:394–400.

12. Sellheyer K, Bergfeld WF. Histopathologic evaluation of alopecias. Am J Dermatopathol. 2006;28:236–259.

13. Lucky AW, Piacquadio DJ, Ditre CM, et al. A randomized, placebo-controlled trial of 5% and 2% topical minoxidil solutions in the treatment of female pattern hair loss. J Am Acad Dermatol. 2004;50:541–553.

Kommentár

Dr. Jakab Attila

DE OEC Szülészeti és Nőgyógyászati Klinika, Debrecen

A közlemény első része két fontos kérdésre kíván rövid választ adni.

1. A biszfoszfonátok farmakológiájának pontosabb ismeretében indokolt lehet-e hosszabb (például 5 éves) kezelés után több hónapig (évig?) tartó szünetet beiktatni? Kik a jelöltek, van-e racionális háttere, vannak-e potenciális veszélyei a „drug holiday” alkalmazásának?

2. A második kérdés az első fonákja. Lehet-e káros hatása a hosszan tartó biszfoszfonátkezelésnek az igazoltan tartós és igen jelentős csontforgalom- („turnover”) csökkenés miatt, vagyis sérül-e a csontátépülés („remodeling”) a tartós gátlás következtében.

A biszfoszfonátok biológiáját, hatásmechanizmusát, klinikai hatékonyságát sok ellenőrzött klinikai vizsgálatban tanulmányozták, azonban kevés a hosszan tartó kezelés hatásaira vonatkozó adat. Az alendronát a legrégebben alkalmazott, ma is általánosan használt biszfoszfonát. Több száz személyt tartalmazó csoportok esetében beszámoltak a csontdenzitás folyamatos – bár időben csökkenő – mértékű fokozódásáról tíz évet is meghaladó időtartamban, ám a törési adatok hasonló pontosságú követése (például ismételt gerinc-röntgenfelvétellel) nem történt meg. Különösen a szájon át adott alendronát esetében ismert a csontforgalom hosszan tartó, erőteljes fékezése, és ismeretes, hogy a hosszan tartó kezelés után több hónapig, esetleg egy éven túl is a csontforgalom laboratóriumi jelzői (például a szérum CTx vagy az osteocalcin, illetve a csontspecifikus foszfatáz vérszintjeivel mérve) a postmenopausalis szint alatt maradnak, sőt a fiatalkori alacsonyabb vérszinteket sem érik el. E jelenség közismert, de sajnos eddig kellő alapossággal ellenőrzött tanulmányban nem vizsgálták. Más biszfoszfonátok (pl. rizedronát) a csontforgalmat nem fékezik le olyan nagy mértékben, mint az alendronát, az abbahagyás utáni csontforgalomról elég hosszú távú adatunk ezek esetében sincs. Az új intravénás készítmények (zoledronát, ibandronát) ez irányú hatásairól a viszonylag rövid alkalmazási élettartamuk miatt szintén nincs adat. A nem biszfoszfonátcsoportba tartozó stroncium-ranelát törés elleni hatékonyságáról kedvező adatokat közöltek 8 éves kezelés után, de abbahagyást követő törési adatok nincsenek. Ugyanakkor a csontforgalom a tartós stroncium-ranelát-kezelés után is néhány hónap alatt normalizálódni látszik.

A hosszan tartó alendronátkezeléssel összefüggésbe hozott csontminőségromlás, illetve törések igen csekély számúak a gyógyszert alkalmazó népességhez képest. Mivel ezt a kérdést prospektív módon nem vizsgálták, az összefüggést csak gyanítani lehet. Megfelelő ellenőrzött vizsgálat tisztázhatná a valódi helyzetet. A szintén specifikus biszfoszfonát-mellékhatásként nyilvántartott állcsont-necrosis viszont elsősorban intravénás zoledronáthasználathoz társult, kiemelten csontáttétet okozó malignus tumorok kiegészítő kezelése során, és többnyire ugyanazon személyeknél jelentős csontdestrukcióval járó szájsebészeti beavatkozást követően. Az állcsont-necrosis megelőzésével, kezelésével kapcsolatban számos nemzetközi és hazai állásfoglalás jelent meg, köztük a Magyar Osteoporosis és Osteoarthrologiai Társaság álláspontja a Magyar Fogorvos Társasággal és a Magyar Onkológiai Társasággal közösen.

A hosszan tartó biszfoszfonátkezelés potenciális mellékhatásai azokat sújtják, akik tartósan és ragaszkodón folytatják a gyógyszerek szedését. Az érem másik oldala azonban, hogy az osteoporosis bizonyítottan hatékony kezelését sokan nem is fogadják el, illetve nem folytatják kellő ragaszkodással a kívánatos időtartamig az előírásnak, orvosi utasításnak megfelelően, illetve a hosszú távú kezelést a beteg (vagy a biztosító) nem tudja vagy nem akarja megfizetni. Ebből adódnak a nemzetközi irodalomból is ismert helyzetek: „non-acceptance”, „non-adherence”, „poor compliance”, „poor persistence” és „not willing to pay”. E körülmények az adott gyógyszer klinikai vizsgálatban igazolt hatékonyságát jelentősen ronthatják, és a ráépített terápiás terv kudarcát idézhetik elő. Igen fontos tehát e szempontok figyelemmel kísérése és a kedvezőtlen tendenciák kivédése a hatékony törésmegelőzés érdekében.

Visszatérve az elején felvetett két kérdésre, a „drug holiday” alkalmazható a gyakorlatban, elsősorban többéves alendronátkezelés során. Időtartama elsősorban a reszorpciós csontforgalmi marker (szérum CTx) szintjének „visszatérésétől” függjön. A hosszú távú biszfoszfonát- (szintén elsősorban az alendronát-) kezelés mellékhatásai eddigi ismereteink szerint ritkák, és elkerülésükben a jó megítéléssel alkalmazott „drug holiday” esetleg segíthet is. Az állcsont-necrosis megelőzésében, kezelésében a kockázat felmérése, illetve a szájsebészekkel tartott kapcsolat nyújthat támpontot.

Javasolt irodalom

Brankin E, Walker M, Lynch N, Aspray T, Lis Y, Cowell W. The impact of dosing frequency on compliance and persistence with bisphosphonates among postmenopausal women in the UK: evidence from three databases. Curr Med Res Opin. 2006;22:1249–1256.

Cramer JA, Gold DT, Silverman SL, Lewiecki EM. A systematic review of persistence and compliance with bisphosphonatesvfor osteoporosis. Osteoporosis Int. 2007;18:1023–1031.

Cramer JA, Lynch NO, Gaudin AF, Walker M, Cowell W. The effect of dosing frequency on compliance and persistence with bisphosphonate therapy in postmenopausal women: a comparison of studies in the United States, the United Kingdom, and France. Clin Ther. 2006;28:1686–1694.

Emkey RD, Ettinger M. Improving compliance and persistence with bisphosphonate therapy for osteoporosis. Am J Med. 2006;119(Suppl1):S18–24.

Gold DT, Trinh H, Safi W. Weekly versus monthly drug regimens: 1-year compliance and persistence with bisphosphonate therapy. Curr Med Res Opin. 2009;25:1831–1839.

Kertes J, Dushenat U, Vesterman JL, Lemberger J, Bregman J, Friedman N. Factors contributing to compliance with osteoporosis medication. Isr Med Assoc J. 2008;10:207–213.

McHorney CA, Schousboe JT, Cline RR, Weiss TW. The impact of osteoporosis medication beliefs and side effect experiences on non-adherence to oral bisphophonates. Curr Med Res Opin. 2007;23:3137–3152.

Úgy tűnik, a tengerentúlon is gyakori tapasztalat, hogy a női androgén tünetek, közöttük az alopecia, sok frusztrációt okoznak a betegnek és a nőgyógyásznak egyaránt. A sikeres kezeléshez szükséges a hyperandrogenismus kialakulásának ismerete. Az androgén tünetek postmenopausában is gyakoriak, de a patomechanizmus eltér a fogamzóképes korban is gyakran észlehető hyperandrogenismusétól.

Röviddel a menopausa után a petefészek elsősorban androgén jellegű hormonokat – androszténdiont és tesztoszteront – termel. Menopausában a keringő androszténdion mennyisége a korábbinak a fele, ez is nagyrészt adrenalis és csak kisebb mértékben ovarialis eredetű. Érdekes, hogy a nők többségénél a menopausa első éveiben a petefészkek fokozott tesztoszterontermelése igazolható, feltehetőleg a magas gonadotropinszint következtében. Mivel azonban a biológiailag aktív tesztoszteron fő forrása mégis az androszténdion perifériás konverziójából származik, a teljes szérum-tesztoszteronszint összességében mégis kissé csökken. Azonban az androgénszérumszintek csökkenése sem időben, sem mennyiségében nem olyan markáns, mint az ösztrogéné, így relatív androgéntúlsúly jön létre, főleg, ha még a csökkenő SHBG-szintek miatt növekedő szabad frakciót és biológiai aktivitást is figyelembe vesszük. Egy ausztrál tanulmány szerint a keringő szabad tesztoszteron szintje még hét évvel a menopausa után sem csökken. Késői menopausában az androgének forrása már csaknem kizárólag a csökkenő aktivitású mellékvese, ovarialis szekréció már nincs, de a tovább csökkenő hepaticus fehérjeszintézis miatt a biológiai androgénaktivitás számottevő. Ezek után érthető, hogy menopausában a relatív androgéntúlsúly két jellemző hullámban idéz elő androgén tüneteket, elsősorban diffúz hajhullást és mérsékelt hirsutismust: korai menopausában és öregkorban. Az életkorból adódóan, ezek közül elsősorban az előbbi okoz a nőknek zavaró kozmetikai és esztétikai problémát, a klinikusnak pedig nemritkán fejtörést. Mivel menopausában az androgének perifériás aromatizációja révén a zsírszövet mennyiségétől függően számottevő ösztrogénszinttel is számolhatunk, a túlsúlyos nők ritkábban tapasztalnak androgén tüneteket, a fogamzóképes korú elhízott nők ovarialis eredetű hyperandrogenismusával szemben.

Az androgén alopecia diagnózisának megállapításához menopausában is az egyébként szokásos kizárásos protokollt követjük (góckutatás, vashiány és hypothyreosis kizárása). A szexhormon-vizsgálatok szerepe általában csekély, az FSH-, LH- és E2-szintek a menopausára jellemzőek, az androgének (DHEAS és tesztoszteron) általában a normális tartományba esnek (eltérően a fogamzóképes korban gyakori anovulációs hyperandrogenismustól). A ritka androgéntermelő tumorok klinikai jellemzője a tünetek gyors progressziója és a virilizáció, ezek észlelésekor mindig laboratóriumi és képalkotó vizsgálatokat kell végezni. Szintén ritka, hogy congenitalis adrenalis hyperplasia (CAH) jelentkezzen ilyen késői korban, melyet a szérum 17-hidroxiprogeszteron- (17OH-P) szintjének mérésével zárhatunk ki. A hypothyreosis lehetőségére azonban fokozottan kell gondolni (szérum TSH- és T4-vizsgálat), előfordulása az életkorral emelkedik, és nőknél gyakoribb. A 60 éves nők csaknem felénél észlelhető krónikus thyreoiditis,1 és vannak kezdeményezések a rendszeres szűrésre is. A ritka, ismeretlen patomechanizmusú és elsősorban menopausában előforduló frontalis fibrotizáló alopeciát a temporalis és frontalis hajhagymák gyulladásos pusztulása okozza, mely jellegzetes hegekkel gyógyul.

Az esetismertetésben szereplő, korai menopausában lévő nő a hormonpótló kezelés felfüggesztését követően jelentkezett panaszaival. A hormonpótló kezelés helyreállítja az optimális ösztrogén-androgén arányt és emeli az SHBG-szinteket, ezért más előnyös tulajdonságai mellett megelőzi, illetve kezeli az androgén tüneteket, mérsékli a hajhullást és a hirsutismust. Természetesen a klinikai hatás tekintetében nem közömbös az ösztrogén mellé alkalmazott gesztagén természete sem. A C-19 származékok (pl. noretiszteron-acetát) androgén hatásai erősebbek a C-21 származékokénál (pl. medroxiprogeszteron-acetát), ezért az utóbbiakat tartalmazó készítmények eredményesebbek ezen a téren. Más kérdés, hogy az utóbbi években éppen ez utóbbi gesztagéncsoport keveredett gyanúba azzal a váddal, hogy emelik a mélyvénás thrombosis és emlőrák kockázatát. Erős androgén tünetek esetén legjobb a potens antiandrogén cyproteron-acetát (CPA) alkalmazása gesztagén gyanánt. Sajnos e kombinált készítmény egy ideje eltűnt a hazai kínálatból, de csak ösztradiol- (E2) és csak CPA-tartalmú készítmények kombinációjával is megvalósítható az ilyen típusú hormonkezelés. A kezelés során az androgénszint ismételt meghatározását – csakúgy, mint az ösztrogénét – rutinszerűen nem javasoljuk, a terápia eredményességében a klinikai tünetek alakulása az irányadó. A helyes szemlélet szerint a menopausalis androgén alopeciát nem izoláltan kezeljük, hanem egy részletes menopausalis állapotfelmérést követően találjuk meg a személyre szabott terápiát, szükség szerint bőrgyógyász, endokrinológus kollégával is konzultálva, és lokális megoldásokkal kiegészítve. A kivizsgálás, kezelés és a követés ideálisan megvalósítható a menopauzaambulanciákon.

Köszönetnyilvánítás: Köszönet illeti dr. Balogh Ádám egyetemi docenst az osteoporosis kezelését illető kérdésekben nyújtott értékes konzultációért.

Hivatkozás

1. Felicetta JV. Thyroid changes with aging: significance and management. Geriatrics. 1987;42:86.

Javasolt irodalom

Burger HD, Dudley EC, Cui J, Dennerstein L, Hopper JL. A prospective longitudinal study of serum testosterone, dehydroepiandrosterone sulfate and sex-hormone binding globulin levels through the menopause transition. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85:2832.

Raine-Fenning NJ, Brincat MP, Muscat-Baron Y. Skin aging and menopause: implications for treatment. Am J Clin Dermatol. 2003;4:371.

Speroff L, Fritz MA. Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility. 7th Edition. Lippicott Williams and Wilkins, Philadelphia, 2005.