Az irányelvekből elhagyták az átlagos kockázatú nők 40 éves kortól javasolt rendszeres mammográfiás szűrővizsgálatára vonatkozó ajánlást, és helyette kétévenkénti mammográfiás szűrést javasolnak az 50–74 éves korosztálynak.¹ És bár jóllehet, hogy a szalagcímek a legfrissebb viták alapján születnek, nem ez az első alkalom, hogy megkérdőjelezik a mammográfiás szűrővizsgálat hasznosságát.

Miért is olyan nehéz optimális protokollt alkotni az emlőrákszűrésre vonatkozóan?

Napjainkban az Egyesült Államokban előforduló emlőrákos esetek 70%-ára a mammográfiás szűrések alkalmával derítenek fényt, míg a fennmaradó hányad zömét azért diagnosztizálják, mert a beteg vagy kezelőorvosa csomót tapint az emlőben. A tumorregiszterek adatai azt mutatják, hogy a mammográfiás szűrés során felfedezett daganatok kisebb kiterjedésűek és jobb túléléssel társulnak, mint a fizikális vizsgálat révén felderített daganatok. Ha viszont mindenkinek ez a tapasztalata, akkor ez nem a mammográfia hasznosságát bizonyítja? Sajnos nem.

Több szisztematikus hiba hamisan felnagyítja a mammográfia tényleges hatékonyságát. Elsőként említendő az úgynevezett „megjelenési idő-hiba” (lead time bias). Ha ugyanis a mammográfia lehetővé teszi, hogy a daganatot 5 évvel hamarabb diagnosztizáljuk, mint ahogy fizikális vizsgálattal kimutatható lenne, a beteg akkor is 5 évvel tovább él a kórismézéstől számítva, ha a betegség természetes kórlefolyása mit sem változik.

Másodikként említhetjük az időintervallum-hibát (length bias). A mammográfia sokkal nagyobb valószínűséggel mutatja ki a lassan növekvő daganatokat, mint a gyorsan növő tumorokat, amelyek jellemzően „intervallumtumorként” jelentkeznek két szűrővizsgálat között. Mindkét említett hiba mesterségesen felnagyítja a mammográfiával felfedezett emlőrák észlelt gyógyulási arányát és túlélését. Az emlő daganatait igen nagyfokú heterogenitás jellemzi; nagy hányaduk lassan növekszik, és csak kevéssé változik 5 év leforgása alatt. Mindezek eredményeként az említett hibák olyan nagyfokú hatást eredményeznek, amely már jelentősen befolyásolja a mammográfia látszólagos hatékonyságát.

E hibák kiküszöbölésének egyetlen eszközét az olyan széles körű, népességszintű vizsgálatok jelentik, amelyekben a rákos betegek száma helyett a daganatos elváltozástól mentes nők számát írják a nevezőbe. Az ilyen vizsgálatok azonban nem könnyen kivitelezhetők, így mindmáig összesen 8 ilyen tanulmány szerepel a szakirodalomban: közülük egyet az Egyesült Államokban végeztek az 1960-as években, míg a többit jórészt Svédországban folytatták le az 1970-es évek során. A korlátok ellenére ezek mindegyikében eléggé következetes eredményekre jutottak a kutatók: a mammográfiás szűrés valóban szignifikánsan csökkenti az emlőrák okozta halálozást, a vizsgálat előnye azonban csak korlátozott. A szűrő jellegű mammográfia az 50–74 éves korosztályban hozzávetőlegesen 30%-kal, a 39–49 év közötti nők körében pedig mintegy 15%-kal csökkenti a mortalitást.^2,3

Mi az oka, hogy a mammográfiás szűrés előnye ilyen mértékben korlátozott?

Mind az orvosok, mind a laikusok hajlamosak túlbecsülni a mammográfiás szűrés előnyeit. Az Egyesült Államokban 1990 óta nagyjából 30%-kal csökkent az emlőrák okozta halálozás, ami a statisztikai modellek alapján felerészben a szűrésnek, felerészben pedig a jobb adjuváns kezelésnek tudható be.⁴ Egy közelmúltbeli vizsgálat arra is rámutatott, hogy a mammográfiás szűrés elmúlt 25 éve alatt drámaian csökkent ugyan a korai stádiumú emlődaganatok előfordulási gyakorisága, a lokálisan előrehaladott és az áttétes emlőrák előfordulása azonban nem mérséklődött hasonló arányban.⁵ Úgy tűnik tehát, hogy a szűrő jellegű mammográfia kedvező hatása a halálozás csökkentése terén 25–30% között éri el maximumát. Mi lehet ennek az oka?

A mammográfiás szűrés során felfedezett emlődaganatok négy csoportra oszthatók:

1. Indolens, lassan növekvő tumorok, amelyek klinikailag nem nyilvánulnának meg a beteg élete folyamán.

2. Lassan növekvő tumorok, amelyek idővel klinikailag nyilvánvaló betegséget okoznának, de a kórismézéskor még gyógyíthatóak lennének.

3. A mammográfia általi kórismézés időpontjában még gyógyítható daganatok, amelyek a fizikális vizsgálattal történő észleléshez szükséges méret elérésének időpontjára már gyógyíthatatlanná válnának.

4. Gyorsan növekvő tumorok, amelyek már akkor is gyógyíthatatlanok, ha jelenlétükre a mammográfiás szűrés derít fényt.

A mammográfiás szűrés csak a 3. csoportba sorolható daganatokon segít. Így a szűrés hasznossága valójában attól függ, hogy az összes emlődaganat mekkora hányada esik ebbe a kategóriába, ami pedig a daganat biológiai viselkedésének függvénye. A számítások szerint a jelenleg kimutatott összes daganatos emlőelváltozás mintegy 5–10%-a tartozik a 3. csoportba, ami azt jelenti, hogy a mammográfiás szűrés hasznosságát a daganat biológiája, nem pedig a módszer érzékenysége határozza meg. Valószínű tehát, hogy a mammográfia technikai továbbfejlesztése vagy az ultrahang-, illetve a mágneses rezonancia- (MR) vizsgálat szűrési célú, kiegészítő alkalmazása kevéssé változtat – ha egyáltalán van ilyen hatása – a szűrés halálozás csökkentésére kifejtett kedvező hatásán.

Az ultrahang- és az MR-vizsgálat szűrési célú alkalmazása tovább árnyalja a képet. Annak ellenére, hogy a mammográfiás szűrés csak közepes mértékben csökkenti az emlőrák okozta halálozást, a vizsgálat igazolt haszna 39 évestől 74 éves korig minden korosztályban megnyilvánul. Ezzel szemben, bár az ultrahang- és MR-vizsgálatot egyre elterjedtebben alkalmazzák az emlőrákszűrésben, egyáltalán nincs bizonyíték annak alátámasztására, hogy e két módszer bármilyen mértékben csökkentené az emlőrákkal összefüggő mortalitást. A mammográfiával kapcsolatos ajánlások átdolgozásában a US Preventive Services Task Force a további képalkotó, illetve biopsziás vizsgálatok elvégzéséhez vezető álpozitív leletek nagy számára hivatkozik. Az ultrahang- és MR-vizsgálat kapcsán még sokszorta több az álpozitív leletek és a szükségtelen biopsziás mintavételek száma. Mi több, hasznosságuk egyetlen bizonyítéka, hogy ezekkel az eljárásokkal kimutathatók bizonyos daganatok.⁶ A szűrés fő kimeneteli mutatója azonban nem a felfedezett daganatos elváltozások száma, hanem a mortalitás csökkenése.

A következő eset jól példázza, hogyan élte meg egy nő e diagnosztikai „félresiklást”. Két évvel korábban mammográfiás vizsgálaton esett át, amely denz emlőszövetet ábrázolt. Emiatt szűrési célú ultrahang- és MR-vizsgálatra került sor, amelyek öt kóros elváltozást mutattak ki a két emlőben. Mind az öt gócból biopsziás mintát vettek, az elváltozások azonban jóindulatúnak bizonyultak. A gyanú végső eloszlatása végett a következő két év során a beteg hathavonta jelent meg mammográfiás, ultrahang- és MR-vizsgálaton, amelyek eredményeként több alkalommal került sor újabb biopsziás mintavételre, ismét csak benignus elváltozásokat mutatva ki az emlőszövetben. A legutóbbi MR-vizsgálatot követő biopszia mindazonáltal egy jól differenciált (grade 1) in situ ductalis carcinomát igazolt. Az átélt vizsgálatsorozat keltette szorongás miatt a beteg ekkor a kétoldali emlőeltávolítás mellett döntött. A radiológust rendkívüli büszkeséggel töltötte el, hogy a kórjelző jelek kicsiny volta ellenére rábukkant e „korai” stádiumú rákos elváltozásra, és úgy érezte, egyetlen addigi vizsgálat sem volt hiábavaló. Mi ebben nem vagyunk ennyire biztosak.

Változtassunk-e a betegeknek adandó tanácsokon?

Mielőtt közzétette volna a legújabb irányelveit, a US Preventive Services Task Force áttekintette az emlőrákszűréssel kapcsolatos naprakész vizsgálati bizonyítékokat,⁵ és szintetizálta azokat a korábbi, 2002-ben végzett ugyanilyen áttekintésük⁶ eredményeivel. A mammográfiás szűrés megkezdésére javasolt életkor tekintetében mindössze egy új klinikai vizsgálatot⁷ és egy felújított vizsgálatot⁸ találtak a szakirodalomban. E két tanulmány szerint valamelyest nagyobb hasznot ígér a 40 éves korosztály szűrése, mint ahogy azt a korábbi vizsgálatok jelezték: az emlőrák okozta halálozás relatív kockázata az előbbiben 0,83-nak, az utóbbiban 0,69-nak adódott. A rendelkezésre álló 8 tanulmány együttese alapján a relatív kockázat továbbra is 0,85 marad az ötödik életévtizedben járó nőkre vonatkozóan. Az adatok tehát valójában nem változtak, és egyértelműen nem jeleznek kisebb hasznosságot, mint ahogy azt korábban is gondoltuk.

A jelenlegi becslések szerint a 40 éves korosztályból 1904, az 50 éves korosztályból 1339, míg a 60 éves korosztályból 377 nőt kell szűrni 10 éven át ahhoz, hogy egyetlen életet megmentsünk. A szűrés megkezdésére vonatkozó életkorral kapcsolatos döntés így tehát egyéni megítélés tárgya, nem pedig tudományos kérdés. A 40 éves korban megkezdett évenkénti mammográfiás szűrés mind az asszonyok, mind az orvosok körében általánosan elfogadottá vált, és mind az álpozitív leletek száma, mind az ehhez kapcsolódóan felmerülő kiegészítő beavatkozások elfogadhatónak tűnnek. Talán az amerikai futballban alkalmazott azonnali visszajátszás példájából kellene okulnunk, és csak abban az esetben lenne szabad változtatnunk a döntésen, ha cáfolhatatlan bizonyítékokkal rendelkezünk arról, hogy a döntés hibás.

Lehetséges azonban, hogy ez lenne a megfelelő időpont arra, hogy az orvosokkal és a laikusokkal is elfogadtassuk az emlőrákszűrés korlátait. Egyértelmű, hogy a halálesetek többségét a legprecízebb szűrés sem képes kivédeni, és a több nem feltétlenül jobb. Noha a mammográfia kockázatai egészében véve elfogadhatóak, a szűrési célú ultrahang- és MR-vizsgálat sokkal kevésbé hasznos, és ezek kapcsán az álpozitív eredmények aránya is nagyobb. Jelenleg csakis a kiemelten nagy kockázatú betegeknek javasolható az emlők MR- és ultrahangvizsgálata.

DR. LANNIN a Yale Egyetem Orvostudományi Karának sebész professzora és a Yale-New Haven Breast Center ügyvezető igazgatója (New Haven, Connecticut). DR. LOCKWOOD főszerkesztő és a Yale Egyetem Orvostudományi Karának Szülészeti, Nőgyógyászati és Reprodukciós tudományokkal foglalkozó Klinikájának „Anita O’Keeffe Young” professzora és igazgatója (New Haven, Connecticut).

Appraising the benefit of breast cancer screening * Contemporary OB/GYN / February, 2010 / Vol. 55, No. 2

Hivatkozások

1. US Preventive Services Task Force. Screening for breast cancer: US Preventive Services Task Force recommendation statement. Ann Intern Med. 2009;151(10):716–726.

2. Nelson HD, Tyne K, Naik A, Bougatsos C, Chan BK, Humphrey L; US Preventive Service Task Force. Screening for breast cancer: an update for the US Preventive Services Task Force. Ann Intern Med. 2009;151(10):727–737.

3. Humphrey LL, Helfand M, Chan BK, Woolf SH. Breast cancer screening: a summary of the evidence for the US Preventive Services Task Force. Ann Intern Med. 2002;137(5 part 1):347–360.

4. Berry DA, Cronin KA, Plevritis SK, et al. Effect of screening and adjuvant therapy on mortality from breast cancer. N Engl J Med. 2005;353(17):1784–1792.

5. Esserman L, Shieh Y, Thompson I. Rethinking screening for breast cancer and prostate cancer. JAMA. 2009;302(15):1685–1692.

6. Berg WA, Blume JD, Cormack JB, et al. Combined screening with ultrasound and mammography vs mammography alone in women at elevated risk of breast cancer. JAMA. 2008;299(18):2151–2163.

7. Moss SM, Cuckle H, Evans A, Johns L, Waller M, Bobrow L; Trial Management Group. Effect of mammographic screening from age 40 years on breast cancer mortality at 10 years' follow-up: a randomised controlled trial. Lancet. 2006;368(9552):2053–2060.

8. Bjurstam N, Björneld L, Warwick J, et al. The Gothenburg Breast Screening Trial. Cancer.2003;97(10):2387–2396.

Kommentár

Dr. Egyed Zsófia

Az Egyesült Államok egyik legolvasottabb klinikai továbbképző folyóirata, a Contemporary Obstetrics and Gynecology (OB/GYN) mammográfiás emlőrákszűréssel foglalkozó cikke érdeklődésre tarthat számot az emlőrákszűrést végző egyéb országokban is. Fontos, hogy az érintett női lakosságot mozgósító nőgyógyászok a legújabb információk birtokában legyenek. 

A US Preventive Services Task Force legújabb irányelveit közzétéve kevésbé ajánlotta a 40 és 50 év közötti nőknek a szűrést, s inkább javasolta az 50–74 éves korosztálynak, s ez nagy visszhangot keltett mind az orvosi, mind a civil közvéleményben. Érdekes, hogy ebben az alapjaiban epidemiológiai témában sebész és nőgyógyász szólal meg, közvetítve a munkacsoport álláspontját. A mammográfiás szűrés eredményét túlértékeltnek tartják szelekciós torzítások miatt, illetve a szűrésre szoruló korcsoport meghatározására tesznek javaslatot, amelyet a mammográfia különböző életkorokban eltérő effektivitásával támasztanak alá.

Minden országban politikai döntés alapján valósulhatnak meg a biztosítottaknak járó, térítésmentes egészségügyi szűrőprogramok, melyek a vizsgálatban részt vevő népesség körében népszerűek. Szükséges követelmény velük szemben az objektív szakmai eredmény, emlőrákszűrés esetén a meghatározott halálozáscsökkenés, valamint bizonyos gazdaságossági követelmények teljesítése.

Elsősorban az emlőrák-gyakoriság időbeli megoszlása határozza meg a szűrésre szoruló népesség életkori tartományát. Az emlőrák előfordulása azonban nem mutat sem Gauss-görbe, sem egyéb statisztikai vagy matematikai függvénnyel leírható szabályos megoszlást, így a szűrési korosztály nem optimalizálható egzakt módon.¹

A daganatbiológiai szempontból heterogén (eltérő intenzitással metasztatizáló, különböző proliferációs aktivitású, tehát eltérő agresszivitású) tumorok gyakorisága és az életkor összefüggése alapján kell meghatározni a szűrésre szoruló korcsoportot.

Leginkább az epidemiológiai adatokra, azaz a korábbi évtizedekben kezdett szűrések tapasztalataira támaszkodva lehet meghatározni az effektív, jelentős halálozáscsökkenést, életév-növekedést eredményező szűrés frekvenciáját és a szűrésre szorulók korcsoportját.²

Svédországban korábban 45 éves kortól kezdődött a szűrés, Angliában pedig az 50. évtől. Magyarországon a 2001-ben bevezetett szűrés a svéd, angol, holland és kanadai tapasztalatok alapján, valamint az anyagi lehetőségek következtében a 45–65 éves női lakosságot célozta. Bár a szűrés eredményessége szélesebb populációt érint, a halálozás csökkenése a 40–74 éves korcsoportban bizonyított.³ Hatvanöt éves kor felett is érdemes szűrni, mert az e korcsoportban tapasztalható nagyobb komorbiditás ellenére is szignifikáns eredmény igazolódott.⁴ Még 70–75 év között is a betegek kevesebb mint 50%-a hal meg emlőrákban.⁵. Gazdasági szempontból nyilván a növekvő komorbiditás, a csökkenő életkilátás és a lassabb tumornövekedés limitálja a szűrésre szoruló korosztály felső határát. Nagyon nehéz azonban az objektív kijelölés, mivel nem igazolódott az a feltételezés, miszerint a daganat öregkorban kevésbé malignus.⁶

A magyar szűrés 45 évben meghatározott alsó korhatára is csökkenthető lenne, bár a 40–49 éves intervallumban a halálozáscsökkenés 15%, szemben a jó emlőrákszűrés átlagos 30–32%-os effektivitásával.⁷ A fiatalabbaknál szükséges a legtöbb kiegészítő vizsgálat (ultrahang, MRI, biopszia) a fokozott radiológiai emlődenzitás és a felfedezett, számos, határozatlan jellegű elváltozás következtében.⁸

Fiatal korban, 45 év alatt az emlőrák ritkább, de a fent taglalt tumorbiológiai tulajdonságok következtében – kétéves szűrési gyakoriság mellett – több „intervallum”-carcinoma észlelhető, ami erősen rontja a szűrés effektivitását és renoméját. A legjobb eredményeket felmutató svéd szűrés szervezői ezért javasolták az évenkénti szűrést a praemenopausalis korosztályban, bár ez jelentősen megemeli a szűrés költségét. Nem tisztázott, mennyibe kerül az összes fiatalkori, gyakran kiterjedt emlőrák sebészeti, onkológiai ellátása, a szükséges rehabilitáció és a munkából való tartós kiesés, összevetve az évenkénti szűrés alsó határának öt évvel történő kiterjesztésének költségével. Erre csak alapos összehasonlító vizsgálat adhat választ, ami még várat magára. Nekünk, orvosoknak természetesen a beteg érdekeit szolgálóan kizárólag szakmai szempontokat kell szem előtt tartanunk, de egy országos szűrőprogram paramétereinek meghatározása során természetesen gazdaságossági szempontoknak is eleget kell tenni. Látható tehát, hogy meglehetősen nehéz és összetett feladat az emlőrákszűrés gyakoriságának és életkor-intervallumának optimális meghatározása.

A US Preventive Services Task Force állásfoglalása másik témaként taglalja a szűrés szelekciós hibákkal túlértékelt eredményeit.

„Lead time bias”: az átfutási, megjelenési idő („lead time”) az emlőrákszűrés esetén a kis, tünetmentes, nem tapintható emlőrák mammográfiás észlelése és klinikai tünetekkel való megjelenése közötti időintervallum. Ha a korán, a szűrés során észlelt és kezelt beteg, illetve az ugyanolyan tumorral, klinikai panaszokkal jelentkező, nem szűrt beteg egyszerre hal meg, a korai észlelés – bár megnöveli a diagnózis utáni túlélést – nem okoz valódi halálozáscsökkenést, és ez által túlértékeli a szűrőmódszert.

A „length time bias”, azaz „időintervallum hiba” a másik szelekciós torzítás forrása, amely a szűrési intervallum hosszának meghatározásából keletkezhet. Hosszabb szűrési intervallumot meghatározva (esetünkben 2 év) a gyorsan növő, agresszív, rossz prognózisú emlőrákok nagyobb arányban válnak intervallum-carcinomává, így a szűréssel felfedezett rákok nagyobb arányban reprezentálják a lassan növő, kevésbé agresszív tumorokat, mint a daganatok összességében képviselt tényleges számuk.

Mindkét szelekciós hiba túlértékeli a szűrőmódszert és torzítja a rákok összességéről, azok szövettani tulajdonságairól, biológiai viselkedéséről alkotott képet.

A szűrés értékének objektív fokmérője a halálozás kimutatható csökkenése, amelyet az adekvát terápia jelentősen befolyásol, de a beteg együttműködési készségétől is függ. A svédországi eredmény – a 32%-os mortalitáscsökkenés – a legnagyobb bizonyító erejű, azonban 70–80% feletti részvétel mellett 25 év eredményei szükségesek hozzá.

Magyarországon 2001-től kétévenkénti mammográfiás szűrés működik a Népegészségügyi Program keretében. Bár túl vagyunk már a negyedik szűrőkörön, súlyos gondot okoz az elégtelen – országosan 40% körüli – részvétel. A szűréssel felfedezett és panaszokat okozó női emlőrákok száma évi 7-8 ezer. Évente 2000–2500 asszony hal meg emlőrák következtében. Az Állami Számvevőszék 2008 elején elmarasztaló véleményt fogalmazott a szűrővizsgálatok eredményességéről, hatásosságáról és gazdaságosságáról.

A csekély részvétel a probléma forrása, amiért leginkább szervezési, mozgósítási gondok tehetők felelőssé; a szűrés szakmai, technológiai folyamatát megfelelőnek értékelték.

Az informatikai, adatvédelmi problémák miatt a szűrési, diagnosztikai és kezelési adatok – azaz a biztosítási és kórházi informatikai adatbázisok – nem kapcsolhatóak össze, ezért a nyomon követhetőség nem biztosított, így az eredményesség pontosan nem vizsgálható! Ugyancsak 2008-ban dr. Székely Tamás egészségügyi miniszter beszámolt a szűrés bevezetése óta eltelt 8 év alatt regisztrált 2%-os daganatoshalálozás-csökkenésről, amely elmarad a tervezett 10%-os eredménytől. Ezt valószínűleg az alacsony részvétel okozza. Svédországban nem országosan, hanem megyénként szervezett a szűrőmozgalom, és 80%-os részvétellel 20-25 év alatt a kitűnő, 32%-os halálozáscsökkenést sikerült elérni. Angliában az egészségbiztosító csak 3 évenkénti szűrést finanszíroz.

Az egész országra kiterjesztett emlőrákszűrés magyar formája ehhez képest modern szemléletről tanúskodik, bár a szűrésre szoruló korcsoport kiterjesztésével és a fiatalok évenkénti vizsgálatával tovább javíthatjuk a szűrőprogram hatásosságát.

Az alacsony részvétel miatt mutatkozó óhatatlanul gyengébb eredmények nem szabad, hogy visszavessenek minket e modern népegészségügyi program végrehajtásába

Hivatkozások

1. Weedon-Fekjaer H, Tretli S, Aalen OO. Estimating screening test sensitivity and tumour progression using tumour size and time since previous screening. Stat Methods Med Res. 2010 Mar 31. [Epub ahead of print] PMID: 20356856.

2. Mandelblatt JS, Cronin KA, Bailey S, Berry DA, de Koning HJ, Draisma G, Breast Cancer Working Group of the Cancer Intervention and Surveillance Modeling Network. Effects of mammography screening under different screening schedules: model estimates of potential benefits and harms. Ann Intern Med. 2009;151:738–747.

3. Humphrey LL, Helfand M, Chan BK, Woolf SH. Breast cancer screening: a summary of the evidence for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med. 2002:137:347–360.

4. Mandelblatt J, Saha S, Teutsch S, Hoerger T, Siu AL, Atkins D. The cost-effectiveness of screening mammography beyond age 65 years: a systematic review for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med. 2003;139: 835–842.

5. Bastiaannet E, Liefers GJ, de Craen AJ, Kuppen PJ, et al. Breast cancer in elderly compared to younger patients in the Netherlands: stage at diagnosis, treatment and survival in 127,805 unselected patients. Breast Cancer Res Treat. 2010 Apr 29 [Epub ahead of print].

6. Bergman B, et al. Myths and biases related to cancer in the elderly. Cancer. 1995;74:2004–2008.

7. de Koning HJ, Boer R, Warmerdam PG, et al. Quantitative interpretation of age-specific mortality reductions from the Swedish breast cancer-screening trials. J Natl Canc Inst. 1995:87:1217–1223.

8. Chiu SY, Duffy S, Yen AM, Tabár L, Smith RA, Chen HH. Effect of baseline breast density on breast cancer incidence, stage, mortality, and screening parameters: 25-year follow-up of a Swedish mammographic screening. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2010;19:1219–1228.