Agyunk leggyakoribb receptora

A Cell című szaklapban megjelent kutatás - Crystal Structure of the Human Cannabinoid Receptor CB1 – a szerzők, Raymond Stevens és munkatársai nyilatkozata szerint többek között hozzájárulhat ahhoz, hogy olyan fájdalomcsillapítókat fejlesszenek ki, amelyek nem okoznak eufóriát, így alkalmazásukkal elkerülhetjük majd a kender/marihuána-használat ezen mellékhatását. A ShanghaiTech University és a University of Southern California biológiai kémikusai elmondják, a szakemberek számára lenyűgöző, hogy a marihuána fő pszichoaktív összetevője, a tetrahidrokannabinol/THC módosításával, illetve a különböző szintetikus kannabinoidok használatával milyen különböző hatásokat lehet elérni. Most, hogy sikerült megfejteni a CB1 receptor 3 dimenziós struktúráját, elkezdhetjük megérteni, hogy a különböző felépítésű szerek hogyan befolyásolják ugyanazt a receptort, tette hozzá Stevens.

Mint tanulmányukban a kutatók kifejtik, a kendernövényt (Cannabis sativa) évszázadok óta használják terápiás és rekreációs célból egyaránt, azonban a fő pszichoaktív összetevő, a terpenoid THC izolálására és karakterizálására csak 1964-ben került sor. A gyógyszerkémikusok az 1980-as években kezdtek analógokat és szintetikus ligandokat előállítani, és úgy vélték, hogy a lipofil molekulák a biológiai membránok fizikai jellemzőinek megváltoztatása révén hatnak. Az első kannabinoid-specifikus membránreceptort 1988-ban fedezték fel, majd a ’90-es években következett a receptorok endogén agonistáinak leírása (pl. anandamid, 2-arachidonoyl glycerol).

A kannabinoid receptorok a G-proteinkapcsolt receptorok (GPCR) családjába tartoznak; a CB1 az a GPCR, amiből a legtöbb van az emberi agyban, azonban CB1 testszerte szinte mindenhol található, pl. az immunrendszernek is fontos alkotóeleme. A kannabisz igen sokféle betegség esetén használatos számos kultúrában, azonban napjainkban, írják tanulmányukban a kutatók, a terápiás megfontolások túlléptek a növényi kivonatok használatán, és a cél a farmakológiailag tiszta alkotóelemek előállítása. A kismolekulájú CB1-szelektív receptoragonisták a betegségek széles körében jelentenek terápiás ígéretet, így pl. a fájdalomcsillapításban vagy a gyulladásgátlásban, a szklerózis multiplexben és a neurodegeneratív betegségekben (Javier Fernández-Ruiz és munkatársai: Endocannabinoids and Neurodegenerative Disorders: Parkinson’s Disease, Huntington’s Chorea, Alzheimer’s Disease, and Others; Gareth Pryce és munkatársai: Endocannabinoids in Multiple Sclerosis and Amyotrophic Lateral Sclerosis).

Az első CB1-szelektív antagonista/inverz agonista, a rimonabant csak az EMA-tól kapott forgalombahozatali engedélyt (az elhízás diéta és testmozgás melletti kiegészítő kezelésére), az FDA-tól nem, mert különböző mellékhatások gyanúja merült fel alkalmazása kapcsán, így pl. szorongás, depresszió megnövekedett szintje. Jelenleg számos más CB1 antagonistát vizsgálnak többek között metabolikus zavar, mentális betegség, májfibrózis és nikotinaddikció kezelésében, mindazonáltal eddig ismeretlen volt, hogy a különböző exogén és endogén ligandok hogyan és hol kapcsolódnak a receptormolekulához.

A vizsgálathoz a kutatók egy radioaktív, mesterséges ligandot terveztek, ami stabilizálta a CB1-receptor szerkezetét, és kovalens kötés kialakítása nélkül elősegítette a kristályos szerkezet létrejöttét. A komplexum 3D-s vizsgálata a molekula-kötő zsebek expanzív és bonyolult hálózatát tárta fel, amiben a molekula-kötő zsebeken belül sok további alzseb helyezkedik el, amelyekből különböző csatornák haladnak a receptor különböző régiói felé.

A CB1-szelektív antagonista/inverz agonista molekulák általában három karú ligandstruktúrával rendelkeznek, a kutatók ezek szerepét is feltárták, így az egyik kar magát a kötődést biztosítja, a második a receptorcsatornába nyúlik, a harmadik pedig a receptormolekula helikális szerkezetét módosítva képes annak kikapcsolására. A kutatók szerint a harmadik kar módosításával lehetőség nyílik még többféle CB1 receptor-módosító molekula létrehozására. A CB1-kötődés részleteinek megértése a feketepiacon kapható szintetikus kannabinoidok (pl. „Spice” vagy “K-2”) hatásának megértését is elősegítheti, ami azért is fontos, mert míg a természetes THC/marihuána esetében nem ismert túladagolás, a szintetikus kannabinoidok fogyasztása súlyos mellékhatásokat eredményezhet.

A gyógyszerkémikusok kifejtik: továbbra is magyarázatot kíván, mi lehet az oka annak, hogy a THC biztonságossága nagyon kifejezett, a szintetikus kannabinoidok ellenben toxikusak lehetnek. A CB1 receptor struktúrájának feltárása reményeik szerint azt fogja eredményezni, hogy a Cannabis sativa tisztított kivonatából sokféle új gyógyszermolekulát lehet majd előállítani, amelyek a mellékhatások elkerülésével tovább növelik a hatékonyságot.