A véralvadási rendszer mint az ateroszklerózis modulátora

A kardiovaszkuláris betegségek világszerte vezető halálokot jelentenek. A hagyományos koncepció szerint a gyulladásnak kulcsszerepe van az ateroszkleróziskialakulásában és progressziójában. A gyulladásos sejtek számos típusa (makrofágok, neutrofilek, limfociták) jut jelentős szerephez az ateroszklerotikus plakkok destabilizációjában és ruptúrájában, aminek a végső következménye az aterotrombózis. A gyulladás számos kórélettani lépéssel kapcsolódik szorosan a koagulációs folyamathoz – a két rendszer között számos összetett kórképben, így ateroszklerózisbanis kiterjedt kétirányú kapcsolat áll fenn. Bár nincs rá klinikai bizonyíték, hogy a hemosztatikus rendszernek szerepe lenne az ateroszklerózisprogressziójában, nagy mennyiségű experimentális adat támasztja alá, hogy a vérlemezkék és az alvadási rendszer jelentős meghatározói mind az aterogenesisnek, mind az atherotrombózisnak. Számos klinikai vizsgálat arra az eredményre jutott, hogy a trombocitagátló vagy az antikoaguláns terápia alkalmazása nem lassította vagy fordította vissza a plakkok növekedését. Mindazonáltal az alvadási rendszerről tudjuk, hogy sokféle hatást fejt ki az érrendszerre, és ezek a hatások képesek befolyásolni a molekuláris és sejtes összetételt az artériák falában – és feltehetően a plakkokban is. Az itt főbb vonalaiban ismertetendő összefoglaló közlemény (Borissoff JI et al. The Hemostatic System as a Modulator of Atherosclerosis. NEJM 2011;364:1746-60) a hemosztázis azon mechanizmusait tekinti át a legújabb előrelépések fényében, amelyek meghatározóak lehetnek a plakk-fenotípus alakulásában. 

Trombociták proinflammatorikus folyamatokban 

A hemosztázis megfelelő véráramlást fenntartó, dinamikus egyensúlyban lévő, összetett szabályozó folyamatait, akárcsak a faktorokat és hatásaikat módosító géneket igen széles körben vizsgálják. Ma már nemcsak nagyvonalakban vannak ismereteink az alvadási rendszernek az  ateroszklerózisprogressziójában betöltött szerepével kapcsolatosan, hanem a vérlemezke-membrán egyes összetevőinek konkrét szerepéről is rengeteg kísérletes bizonyíték áll rendelkezésre. Tudjuk, hogy régóta ismert véralvadási szerepükön túl a trombociták az olyan proinflammatorikus folyamatokban is fontosak, ahová az ateroszklerózis is sorolható. Számos alvadási protein is szerephez jut a folyamatokban, amilyen az endotheliális barrier sérülése, az oxidatív stressz, a leukociták migrációja, a gyulladás vagy a simaizomsejtek proliferációja, az immunválasz egyes elemei, saját és más sejtek apoptózisa vagy az angiogenezis.

Az ép endothelium vazodilatátorokat is szekretál, amilyenek az egyes prosztaciklinek vagy a nitrogén-oxid, amelynek potens anti-adhezív és aggregáció elleni hatása van. A vérlemezkék aktiválódásukkor alapos alakváltozáson mennek át, és rögtön megkezdik az autokrin és a parakrin mediátorok – pl. ADP, adrenalin, tromboxán A2 – felszabadítását.

Gyulladásos környezetben, függetlenül az érfal sérülésétől, sejtadhéziós molekulák – például P- és E-szelektinek – expressziója indul be. Amikor a vérlemezkék adhéziója megtörténik, specifikus anyagok szekretálásába kezdenek, s ezzel citokinek, kemokinek, növekedési faktorok, további adhéziós molekulák és alvadási faktorok szabadulnak fel. A P-szelektin felülszabályozása a vérlemezkék és az endothelsejtek felszínén biztosítja a leukociták kapcsolódását, a felszínükön elhelyezkedő P-szelektin-glikoprotein ligand 1 által. A vérlemezkék és a keringő fehérvérsejtek (monociták, neutrofilek), továbbá a dentritikus és progenitor sejtek közötti kapcsolódás olyan ko-aggregátumok képződéséhez vezet, amelyek tovább erősítik a leukocita-aktivációt, -adhéziót és -transzmigrációt. E folyamatok meghatározók a plakk-képződés és -növekedés szempontjából. 

Az alvadási rendszer a plakk progressziója idején 

A szerzők több, funkcionálisan aktív koagulációs protein helyi szintéziséről számolnak be, ami aktív, sejt alapú koagulációs folyamatháló létezésére utal az ateroszklerotikuslézión belül. Az alvadási fehérjék aterogenezis-beli szerepét a trombinképző aktivitás fokozódása jelzi az ateroszklerotikuselváltozás korai szakaszában a stabil előrehaladott léziókhoz képest.

A trombin egyedülálló szerin-proteáz, amely nélkülözhetetlen a koagulációhoz, ugyanakkor számos más rendszer (pl. immun-, ideg-, gasztrointesztinális és vázizom-rendszer) részeként is kifejt különféle aktivitásokat. Azt mondhatjuk, hogy a trombin sokoldalú, széles fiziológiás spektrumú molekula.

Az alvadási faktorok bőséges jelenléte az erekben az ateroszkleróziskorai elváltozásai idején, továbbá a trombin vagy a fibrin helyi képződése feltehetően az érkárosodás ellen létrejövő primer proaktív mechanizmusok eredménye. Ugyanakkor az érfalon belüli, tartósan gyulladt környezet, amelyet részben az alvadás-mediálta reakciók tartanak fenn, lokális trombinképző folyamatot tartanak fenn, ami alkalomadtán ördögi kört hozhat létre, hozzájárulva a plakkon belüli trombusképződéshez és ezzel végső soron a plakk instabilitásához. 

Mikroruptúrák 

A hemosztázis anatómiailag és funkcionálisan egyaránt összefonódik az érrendszerrel. Egyre több adat utal rá, hogy az erek integritásában és a normális vérkeringés fenntartásában betöltött, régóta ismert szerepükön túl a hemosztázis és a gyulladás szoros, oda-vissza ható kapcsolatban áll egymással, ami számos összetett betegség – köztük az aterotrombózis – esetében is alátámasztja mindkét rendszer szerepét.

Kórszövettani vizsgálatok alapján tudjuk, hogy a kardiovaszkuláris okból hirtelen halált szenvedett koszorúér-betegek kétharmadánál a folyamat a késői szakaszában járt, ami arra utal, hogy a trombociták jóval a plakkruptúra bekövetkezése előtt jelen voltak. A plakk-vulnerabilitás jelenlegi koncepciója szerint az ismétlődő mikroruptúrák kritikusak a plakkok növekedése és sebezhetősége szempontjából, és szubklinikus trombózisokkal járnak. Sok klinikai helyzetben ezért is hasznos a trombocita-aggregációt gátló és az antikoaguláns kezelés, mint az aterotrombózis megelőzésének kulcsa.

Az antikoaguláns szereket hosszú időn át rövid- és hosszú távú indikációkkal alkalmaztuk. A heparint és a K-vitamin-antagonistákat elemző vizsgálatok kimutatták, hogy e szerek rövid távú adásától valószínűleg nem várhatunk jelentős hatást olyan krónikus betegségekben, mint az ateroszklerózis. Annak ellenére, hogy a K-vitamin-antagonisták tartós adásának nincs látható jele az angiográfiás progresszió tekintetében a koszorúér-bypass műtéttel kezelt betegeknél, a terápia leállítását követő három éves követésből kiderült, hogy a továbbra is warfarinra állított csoport mortalitása szignifikáns mértékben, 35 százalékkal kisebb azokéhoz képest, akik e három év alatt nem kapták a K-vitamin-antagonistát.