A tápcsatornai mikroflóra változása gasztrointesztinális betegségekben

A gazdaszervezet és a mikrobiom kapcsolata, szimbiózisa több millió éves fejlődés eredménye, ami a gazdaszervezet számára egyértelmű előnyökkel jár a sokrétű anyagcsere-funkciók, a patogénekkel szembeni védelem és az immunrendszerrel való interakciók révén. A tápcsatornánkban élő baktériumok közül több mint 1000 fajta azonosítása történt meg. Egészséges felnőttekben a domináns fajok a Bacteroides, a Firmicutes és az Actinobacteria baktériumok. Az egyes egyének mikroflórája között jelentős különbségek vannak, de az egyénen belüli összetétel éveken át változatlan marad. Betegségekben az összetétel (fajok gazdagsága, diverzitása, aránya) megváltozik, amit dysbiosisnak nevezünk. Colitis ulcerosában például megnő a Bacteroides és csökken a Firmicutes baktériumok mennyisége, elhízásban a Firmicutes törzsek száma jóval magasabb, vagy 2-es típusú diabetes mellitusban a butiráttermelő Clostridium-fajták aránya szorul vissza a normál populációban észlelthez képest. Az azonban sokszor nem világos, hogy a mikrobiom változásainak milyen szerepük van a betegség kialakulásában, mert az ok és a következmény elkülönítése nagyon nehéz, sokszor lehetetlen (1). Dysbiosis sok betegségben kimutatható, és ez részt vehet a betegség patogenezisében, de az egyes betegségeknek következménye is lehet a mikroflóra változása a bélműködés vagy az étkezési szokások megváltozása vagy a gyógyszerek – főként antibiotikumok – hatása miatt. Antibiotikum-kezelés után a Bacillus clausii adása segítheti a normál bélflóra helyreállítását.

A tápcsatorna mikrobiomjának és a gazdaszervezet bonyolult szimbiózisának a megváltozása fedezhető fel az alábbi kórképekben.

Clostridium difficile okozta colitis

A Clostridium difficile- (C. difficile) fertőzés az antibiotikus kezelést követően kialakuló hasmenések vezető oka, az utóbbi 15-20 évben jelentősen nőtt az incidenciája. Az elterjedt, új hipervirulens törzs idősebb betegeken gyakran súlyos lefolyású betegséget és jelentős mortalitást is okoz. Az ok-okozati összefüggés a bélflóra megváltozása és a betegség kialakulása között leginkább C. difficile-fertőzés esetén igazolható. Probiotikumok körültekintő alkalmazásával segíthető a beteg gyógyulása.

Az antibiotikus kezelést követően károsodott intesztinális flóra helyreállítása 90% körüli hatékonyságúnak bizonyult egészséges donorból származó székletmikrobiom transzplantációjával (2). A kedvező adatok alapján a többször visszatérő C. difficile-fertőzés kezelésére az Amerikai Gasztroenterológiai Társaság 2013-ban feltételesen (3), míg 2014-ben az Európai Infektológiai és Klinikai Mikrobiológiai Társaság A1 evidenciával ajánlja a székletmikrobióta-transzplantációt (4).

Irritábilis bél szindróma              1

Az intesztinális mikrobiom az irritábilis bél szindróma (IBS) kialakulásában is szerepet játszhat, a tünetek ugyanis sokszor enterális fertőzést követően jelennek meg. A mikrobiom az IBS tüneteit a bél neuromotoros és szenzoros funkcióira, a barrierfunkcióra és a bél-agy tengely működésére gyakorolt hatása révén befolyásolhatja. Számos terápiás próbálkozás is a bélflóra átalakítását célozza a diéta megváltoztatásával, probiotikumok vagy antibiotikumok adásával, bár ezek eredményessége nem egyértelmű. Az antibiotikumok közül a rifaximin hatékonyságát több kettős vak, placebokontrollált vizsgálat is igazolta IBS-ben, főként a puffadás és a flatulencia tekintetében. Probiotikumok alkalmazásával is vannak pozitív eredményű klinikai vizsgálatok, azonban nem világos, hogy melyik mikroorganizmus adása a leghatékonyabb. A jobb minőségű vizsgálatok jelentős részében különböző Bifidobacterium-fajok adása látszott előnyösnek. Meg kell említeni azonban, hogy jó minőségű, nagy betegszámú negatív eredményű vizsgálatok is ismertek probiotikumok alkalmazásával. Prebiotikumok és szinbiotikumok vonatkozásában még nem állnak rendelkezésre megbízható adatok IBS kezelésében. Az IBS heterogenitása miatt általános érvényű megállapítások a bélflóra szerepével kapcsolatban nem tehetők, de valószínűleg vannak olyan betegcsoportok, ahol a mikrobiomot célzó terápiák előnyösek lehetnek (5).

Gyulladásos bélbetegség

A gyulladásos bélbetegségek (IBD) etiológiájában is fontos szerepet tulajdonítanak a bélflórának. A mikrobiom és a gazdaszervezet kölcsönhatásában bekövetkező, de pontosan még nem karakterizált változások feltételezhetően szerepet játszanak a betegség patomechanizmusában. Nem világos azonban, hogy a dysbiosis és a bélflóra diverzitásának csökkenése ok, avagy következmény. Az etiológiájára vonatkozó egyik hipotézis alapján a bélflóra elleni agresszív immunválasz miatt alakul ki gyulladásos bélbetegség a genetikailag fogékony egyénekben. IBD-ben szenvedők székletében a Proteobacterium-törzsek növekedése, a Firmicutes-félék csökkenése mutatható ki a diverzitás csökkenése mellett. A mikrobiomot célzó terápiák ebben a betegségben is hatékonyak. Vastagbél-lokalizációjú Crohn-betegségben a metronidazol, a ciprofloxacin és a rifaximin hatékonyságát számos vizsgálat igazolta. A metronidazol és a ciprofloxacin perianális fisztulák, pouchitis esetén is hatékonyak. Colitis ulcerosában ezzel szemben az antibiotikumok effektivitásáról jóval kevesebb közlemény számol be (6).

Filogenetikai szinten a bélflóra mind az egyedek között, mind az egyedeken belül időben nagy változékonyságot mutat. Ennek ellenére a funkcionális összetétel nagy fokban állandó, ezért metagenomikai vizsgálatok a mikrobiom betegségben betöltött szerepére több választ adhatnak, mint pusztán a faji különbségek vizsgálata. IBD-betegek mikrobiomjának metabolikus útvonalai 12%-ban mutattak jelentős különbséget az egészségesekéhez képest, míg a mikrobiomok genetikai összetétele csak 2%-nyi különbséget mutatott. IBD-ben szenvedőknél például a butirát és más rövid láncú zsírsavak szintjét alacsonyabbnak, a szulfidok szintjét magasabbnak találták, aminek a betegség kialakulásában és fenntartásában is szerepe lehet (7).

A csökkent diverzitás helyreállítására széklet-transzplantáció alkalmazásáról IBD-ben is sok közlemény számol be. Általánosságban jóval alacsonyabb hatékonyságúnak bizonyult a módszer, mint Clostridium-fertőzésben, de egy pontosan még nem meghatározott IBD-alcsoportnál hatékony lehet. A beadás módja, gyakorisága, a kezelés hossza és az ideális donor kiválasztása tisztázandó szempontok (6). A jelenleg is futó klinikai vizsgálatok remélhetőleg a közeljövőben választ adnak majd ezekre a kérdésekre.

Annak ellenére, hogy egyre több adattal rendelkezünk a bél mikrobiom-összetételének, működésének változásairól IBD-ben, egyértelmű ok-okozati összefüggéseket még nem sikerült igazolni a bélflóra szerepét illetően. További prospektív, longitudinális vizsgálatokra van szükség a mikrobiom betegséget kiváltó szerepének tisztázására, továbbá annak meghatározására, hogy a bélflóra összetétele elő jelzi-e a betegség későbbi fellángolását, valamint befolyásolja-e a kezelésre adott választ (8).

Májbetegségek

A máj a béltraktussal van a legszorosabb kapcsolatban, és jelentős mennyiségű mikrobiom-alkotónak és ezek metabolitjainak van kitéve. Alkoholos májbetegségben, nem alkoholos zsírmájban, primer szklerotizáló cholangitisben és a májcirrózis egyes szövődményeiben a bél mikrobiomjának változása detektálható. A bélhám aktív barrierfunkciója nagyrészt megakadályozza, hogy a bél mikroflórája a portalis keringésbe jusson, de a mikroorganizmusok és termékeik kis mennyisége akkor is eléri a májat, ha intakt a tápcsatorna. A bélhám barrierfunkciójának károsodását sok egyéb ok mellett a táplálék összetételének megváltozása is előidézheti. A csökkent rostbevitel, telített zsírsavak és alkohol nagyobb mennyiségű fogyasztása dysbiosis kialakulásához és barrierkárosodáshoz vezethet („szivárgó bél”). Az így fokozódó bakteriális transzlokáció a májban gyulladást, zsírlerakódást, fibrózist okoz. A fentiek mellett a mikrobiom által termelt metabolitok is befolyásolják a májműködést. Különböző prebiotikumokat (például inulin) használnak a bélbaktériumok energiaforrásként, rövid láncú zsírsavakat fermentálnak belőlük, amelyek a májban a lipogenezist gátolják. Ezek mellett számos más, mikrobiom által termelt anyag is hatással van a máj működésére (9).

Májzsugorodásban a mortalitás leggyakoribb oka különböző infekciók kialakulása, aminek egyik fő forrása a tápcsatorna. A tápcsatorna dysbiosisa fontos kísérője a cirrózisnak, amely a Bacteriodes-fajok számának jelentős csökkenésével, valamint a Proteobacteria- és Fusobacteria-fajok mennyiségének növekedésével jellemezhető, és a cirrózis dekompenzációjával a dysbiosis tovább romlik. A májzsugorodás egyik gyakori szövődménye, a hepaticus encephalopathia is lényegében a bélflóra által vezérelt folyamat, amit az is igazol, hogy kezelésében prebiotikumok, probiotikumok és antibiotikumok is eredménnyel adhatók (9).

Helicobacter pylori-fertőzés

A Helicobacter pylori (H. pylori ) a gyomor nyálkahártyáját és a vékonybél felső szakaszát kolonizálja. Megtelepszik a gyomor védő nyákrétegében, és ureáz enzimet termel, amely semlegesíti a gyomorsavat. Ez károsítja a gyomor nyálkahártyáját, ami gyakran gasztritiszhez, peptikus fekélyhez, súlyosabb esetekben pedig gyomorrákhoz vezethet. Kezelése protonpumpagátlók és antibiotikum kombinációjával valósítható meg hatékonyan.

Bár bizonyos specifikus probiotikus törzseknek (például egyes Lactobacillus- vagy Saccharomyces-törzseknek) enyhe gátló hatásuk van a H. pylori növekedésére, a B. clausiit elsősorban a standard H. pylori-kezelés (antibiotikumok és protonpumpagátlók) kiegészítéseként írják fel.

Mivel a H. pylori kiirtása több antibiotikumból álló, intenzív kezelést igényel, ez gyakran súlyos gyomor-bél rendszeri mellékhatásokat okoz, például hasmenést, hányingert és puffadást. A B. clausii hozzáadása csökkenti az antibiotikumok okozta hasmenést, segít megőrizni a bélflóra egészséges egyensúlyát az antibiotikumos kezelés alatt. Mérsékli a gyomor-bél rendszeri kellemetlenségeket. Klinikai vizsgálatokban kimutatták, hogy csökkenti a hányinger, a hasi fájdalom és az ízérzékelési zavarok előfordulását. Javítja a beteg-együttműködést, mert a kellemetlen mellékhatások enyhítésével a betegek nagyobb valószínűséggel fejezik be az előírt H. pylori-ellenes kezelést.

Összegzés                1

A bél mikrobiomjával kapcsolatos kutatások száma az utóbbi években exponenciálisan növekszik, egyre több gasztroenterológiai kórképben és gyomor-bél rendszeren kívüli kórképben is leírásra kerülnek betegségmódosító hatásai. Még sok vizsgálatra van azonban szükség ahhoz, hogy pontosan megismerjük a bélflóra szerepét az egyes betegségekben.

A mikrobiom módosításának hatékonyságát néhány betegségben már most is megfelelő evidenciák igazolják. Valószínűleg sok más kórképben is újabb terápiás célpontokat eredményezhet ez az új kutatási terület.

IRODALOM

1.        Shreiner AB, Kao JY, Young VB. The gut microbiome in health and in disease. Curr Opin Gastroenterol 2015;31:69–75.

2.        Kassam Z, Lee CH, Yuan Y, et al. Fecal microbiota transplantation for Clostridium difficile infection: systematic review and meta-analysis. Am J Gastroenterol 2013;108:500–508.

3.        Surawicz CM, Brandt LJ, Binion DG, et al. Guidelines for diagnosis, treatment, and prevention of Clostridium difficile infections. Am J Gastroenterol 2013;108:478–498.

4.        Debast SB, Bauer MP, Kuijper EJ, et al. European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases: update of the treatment guidance document for Clostridium difficile infection. Clin Microbiol Infect 2014;20(Suppl 2): 1–26.

5.        Simren M, Barbara G, Flint HJ, et al. Intestinal microbiota in functional bowel disorders: a Rome foundation report. Gut 2013;62:159–176.

6.        Hansen JJ, Sartor RB. Therapeutic Manipulation of the Microbiome in IBD: Current Results and Future Approaches. Curr Treat Options Gastroenterol 2015;13:105–120.

7.        Morgan XC, Tickle TL, Sokol H, et al. Dysfunction of the intestinal microbiome in inflammatory bowel disease and treatment. Genome Biol 2012;13:R79

8.        Kostic AD, Xavier RJ, Gevers D. The microbiome in inflammatory bowel disease: current status and the future ahead. Gastroenterology 2014;146:1489–1499.

9.        Tilg H, Cani PD, Mayer EA. Gut microbiome and liver diseases. Gut 2016;65:2035–2044.