A Parkinson-kór genetikai vonatkozásai

Jelenleg nincs olyan módszer, amely teljes biztonsággal igazolná a Parkinson-kór fennállását. Ezért fordult a ritka, de genetikailag biztosan diagnosztizálható formák felé a figyelem. Genetikai vizsgálatokkal igazolódott, hogy Parkinson-kórban a hasonló klinikai tünettan (fenotípus) mögött teljesen eltérő genetikai okok húzódhatnak meg. A klinikai gyógyszervizsgálatok során a genetikailag nem kellően homogén betegcsoport nyilvánvalóan hátráltatja a kutatást, hiszen vizsgált molekuláktól nem várható, hogy teljesen különböző okokból kialakult, de hasonló tünetekkel járó kórállapotokat is hatásosan befolyásoljanak.

Maga a kórkép sporadikus megjelenésű, azonban jól ismertek olyan esetek, ahol családi halmozódás mutatható ki. Alapvetően a Parkinson-kórban észlelt genetikai eltérések két csoportra bonthatók. Az egyik csoportba tartoznak a monogénes formák, amikor egy gén mutációja okozza a betegséget, a másikba a genetikai rizikófaktorok, amikor az adott genetikai eltérés csak hajlamosít a kórkép kialakulására.

Monogénes formák                    

Monogénes formák az esetek kb. 10-15%-ában mutathatók ki. A ritkán előforduló családi halmozódást mutató esetekben sikerült számos különböző gén mutációját igazolni, amelyek részint autoszomális domináns, illetve recesszív módon öröklődhetnek. Jelenleg 21 gén kóroki szerepét tudták kimutatni, igaz, sok esetben csak 1-2 család esetében. A gének listáját az 1. táblázat tartalmazza. A mindennapi klinikai gyakorlatban ezek közül csak néhány jelenlétével kell számolni.

PARK2: parkin      

Ennek a génnek a mutációját először 1998-ban írták le egy japán családban (1). A génnek számos mutációja ismert, és ezek autoszomális recesszíven öröklődő, lassú lefolyású juvenilis Parkinson-kórt okoznak, ahol már korán megjelennek a dyskinesiák (2). Ez a leggyakrabban előforduló genetikai eltérés a fiatalkori (45 év alatti) kezdetű kórképeknél. Családi halmozódást mutató esetekben közel 50%-ban, míg sporadikusnak tűnő, fiatalkorban induló esetek 18%-ában mutatható ki gén mutációja (1). Ezért ilyen esetekben elsősorban ezt a gént kell vizsgálni.

A parkin egy E3 ubiquitin-ligáz enzim. A mutációk következtében a fehérje elveszti enzimatikus képességét, és ez különböző molekulák (synphilin-1, synaptotagmin XI, ill. Hsp70) intracelluláris akkumulációjához vezet (3).

PARK6: PTEN-indukált kináz 1 (PINK1)                   

Ennek a génnek a mutációját először egy olasz családban írták le 2001-ben (4). Azóta több mint 25 különböző genetikai eltérésről tudunk, amelyek mind lassan progrediáló, fiatalkori kezdetű, recesszíven öröklődő kórformát eredményeznek. A gén mutációinak előfordulását 0,5% és 9% közé teszik a különböző populációkban (4, 5). A fiatalkorban kezdődő, lassan progrediáló típusos tünetekkel járó esetekben kell erre gondolni.

A PINK1 mitokondriális kináz, amely védi a sejteket az oxidatív stressz okozta apoptózistól. A gén mutációja a dopaminerg sejtek apoptózisához vezet (4).

PARK7: DJ-1          

A PARK7 genetikai eltérései családi halmozódást mutató, recesszív módon öröklődő kórformát eredményez, és a korai kezdetű betegségek 1-2%-ában tehető felelőssé a kórkép kialakulásáért (4, 5). Ennek ellenére ennek a génnek a vizsgálata is javasolt. A DJ-1 multifunkciós fehérje, amely részt vesz az antioxidáns védekezésben, illetve a mitokondrium működésében (5).

PARK8: Leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2)                   

A PARK8 gén kóroki szerepét először egy autoszóm domináns öröklődésmenetet mutató japán családban igazolták (6). Ez egy nagy gén, 51 exonnal, míg maga a protein 2527 aminosavat tartalmaz. Számos mutációját írták már le, de ezek közül csak hatnak a kóroki szerepe igazolódott (6). A fehér bőrű populációban a G2019S a leggyakoribb. Az LRRK2 mutációi az autoszóm domináns módon öröklődő esetek 10%-áért felelős, különösen az észak-afrikai betegeknél. A gén jelentőségét az adja, hogy ennek mutációit lehet kimutatni a leggyakrabban sporadikus esetekben is (1–3%). Egy magyarországi tanulmány szerint azonban ez hazánkban alacsonyabb érték (7).

Genetikai rizikófaktorok         

A genetikai rizikófaktorok nem az okozói a betegségnek, de szerepet játszanak a tünetek megjelenésének az idejében, illetve a kórlefolyásban feltehetőleg külső, környezeti faktorokkal egyetemben. A nagy beteganyagon végzett asszociációs vizsgálatok eredményei alapján az SNCA, LRRK2 és MAPT, valamint a GBA mutációit tekintik genetikai rizikófaktornak (3).

SNCA           

Az SNCA gén genetikai eltéréseit számos populációban igazolták. Pontmutációi igen ritkán autoszomális domináns kórformát eredményeznek (3, 4), azonban a promoter régió és a gén 3’ végének polimorfizmusai a sporadikus esetekben mutathatók ki, és rizikófaktornak tekinthetők (4). Magyarországon ennek szűrése nem megoldott.

LRRK2                     

Két LRRK2 genetikai variáns rizikófaktornak tekinthető ázsiai (tajvani, kínai, japán és koreai) betegekben, ezt azonban más populációkon egyértelműen nem sikerült igazolni (3), bár egy új variáns (p.M1646T) hordozása esetén nagyobb rizikót detektáltak fehér bőrű populációban (4).

MAPT: microtubulus-asszociált protein (TAU)                 

A MAPT gén mutációit a frontotemporális demenciában írták le először (3). Utóbbi években számos mutációt fedeztek fel, amely parkinsonizmus tüneteivel jár (3), bár egyértelműen patogén eltérést nem detektáltak még Parkinson-kórban.

A MAPT locusnak 2 haplotípusa van (H1 és H2). Több vizsgálat eredménye alapján a H1 haplotípus hozható kapcsolatba a betegséggel (3). A MAPT és a korábban említett SNCA genetikai variációk együttes előfordulása megduplázza a betegség kialakulásának esélyét (4).

GBA: glükocerebrozidáz          

A Gaucher-kór autoszomális recesszív módon öröklődő glükolipidtárolási betegség, amelyet a lysosomalis lokalizációjú glükocerebrozidáz deficienciája okoz. A GBA gén az 1 kromoszómán található, 11 exonból áll, amely 497 aminosavat kódol. Jelenleg több mint 300 különböző mutációja ismert, amelyek egy része „null” (c.84dupG), enyhe (p.N370S), illetve súlyos (p.L444P) csoportba osztható a reziduális enzimaktivitás függvényében (7) (1. ábra).

A Gaucher-kór és a Parkinson-kór tünetei különbözőek. A köztük levő kapcsolat abból a klinikai megfigyelésből indult ki, hogy a Gaucher-kóros betegek hozzátartozói körében gyakoribb a Parkinson-kór (8). Az utóbbi évtizedekben számos vizsgálat igazolta, hogy a heterozigóta GBA-mutációk a Parkinson-kór legjelentősebb rizikófaktorai (9). Ezt különböző populációkban is igazolták, ezek közül leggyakoribb az askenázi zsidó populációban (13,7–31,3%), de japán, kanadai, portugál, görög, norvég, olasz, szerb és magyar betegekben is kimutatták (9, 10). A metaanalízisek eredményei alapján a GBA genetikai variánsai a Parkinson-kór leggyakoribb rizikófaktorai, amelyek a kórkép kialakulásának esélyét ötszörösére emelik. Az, hogy a GBA mutációi hogyan járulnak hozzá a Parkinson-kór kialakulásához, nem teljesen ismert, de mind az enzim funkcióvesztése, mind új (toxikus) funkciónyerése felmerült.

Összegzés    

A monogénes formák ritkák, elsősorban a fiatalkori indulású (50 év alatt) eseteknél kell erre gondolni. A genetikai rizikófaktorok gyakoribbak, és ezek közül a legfontosabbak a GBA mutációi. Jelenleg a genetikai vizsgálatok nem változtatják meg a betegek kezelését.

Úgy tűnik, hogy ameddig nincs megbízható diagnosztikus biomarker, addig a klinikai vizsgálatok esetén a homogén betegcsoportok kialakítására jelenleg rendelkezésre álló genetikai formák felé fordul a gyógyszerkutatási, -fejlesztési programok többsége. Erre a változásra felkészülvén ismernünk kell a jelenlegi genetikai eredményeket és a rendelkezésre álló hazai erőforrásokat.

Ezt a munkát a Nemzeti Agykutatási Program KTIA_13_NAP-A-II/18, ill. KTIA_13_NAP-A-II/17 támogatta.

 Irodalom

1. Schulte C, Gasser T. Genetic basis of Parkinson's disease: inheritance, penetrance, and expression. Appl Clin Genet 2011;4:67–80.
2. Labbe C, Ross OA. Association studies of sporadic Parkinson's disease in the genomic era. Curr Genomics 2014;15:2–10.
3. Kalinderi K, Bostantjopoulou S, Fidani L. The genetic background of Parkinson's disease: current progress and future prospects. Acta Neurol Scand 2016; doi: 10.1111/ane.12563.
4. Lesage S, Brice A. Role of mendelian genes in "sporadic" Parkinson's disease. Parkinsonism Relat Disord 2012;18 Suppl 1:S66–70.
5. Hernandez DG, Reed X, Singleton AB. Genetics in Parkinson disease: Mendelian versus non-Mendelian inheritance. J Neurochem 2016; doi: 10.1111/jnc.13593.
6. Kim JM, Lee JY, Kim HJ, et al. The LRRK2 G2385R variant is a risk factor for sporadic Parkinson's disease in the Korean population. Parkinsonism Relat Disord 2010;16:85–8.
7. Balicza P, Bereznai B, Takáts A, Klivényi P, et al. The absence of the common LRRK2 G2019S mutation in 120 young onset Hungarian Parkinson's disease patients. Ideggyogy Sz.2012;65:239–42.
8. Gan-Or Z, Giladi N, Rozovski U, et al. Genotype-phenotype correlations between GBA mutations and Parkinson disease risk and onset. Neurology 2008;70:2277–83.
9. Barkhuizen M, Anderson DG, Grobler AF. Advances in GBA-associated Parkinson's disease – Pathology, presentation and therapies. Neurochem Int 2016;93:6–25.

10.Török R, Zádori D, Török N, et al. An assessment of the frequency of mutations in the GBA and VPS35 genes in Hungarian patients with sporadic Parkinson's disease. Neurosci Lett 2016;610:135–8.

1. táblázat. Az ismert monogénes formák jellemzői

AD: autoszomális domináns; AR: autoszomális recesszív