A molekuláris diagnosztika helye az onkológiai gyógyszerek fejlesztési folyamatában
Elvárások, remények és tanulságok jellemzik a célzott onkológiai gyógyszerek fejlesztésének eddigi történetét. A szerzők sorra veszik a klinikai fejlesztés során a sikertelenség kockázatának csökkentésére kidolgozott stratégiákat.
Az onkológiai gyógyszerek fejlesztése nemrég átalakuláson ment keresztül azon koncepció mentén, hogy egyetlen, feltételezett tumorbiológiai szerepű – gyakran egy onkogén által kódolt – protein célba vétele overexpresszálása esetén hatékony rákterápiát jelenthet. Csakhogy a molekulárisan célzott rákgyógyszerek első generációja – kevés kivételtől eltekintve, amilyen az imatinib a myelod leukémia terápiájában – nem volt olyan sikeres, mint arra számítottak.
A Semmelweis Egyetem Gyógyszerészi Kémiai Intézetének munkacsoportja közleményében (Peták I et al. Integrating molecular diagnostics into anticancer drug discovery. Nature Reviews Drug Discovery) rávilágít az EGFR- (epidermális növekedési faktor receptor) családot célba vevő első gyógyszerek fejlesztéséből levonható tanulságokra, és sorra veszi a klinikai fejlesztés során a sikertelenség kockázatának csökkentésére kidolgozott stratégiákat, illetve azokat a módszereket, amelyekkel a molekuláris diagnosztika hatékonyabban integrálható az onkológiai gyógyszerek fejlesztési folyamatába.
A fejlesztés során felismert tévutak
Az első generáció fejlesztésekor elért, vártnál kisebb siker a gyógyszerfejlesztés több területével is összefügg. Először is, a kórszövettani alapon azonos csoportba sorolt daganatok – különösen a hámszövetből kiinduló carcinomák – molekuláris szinten heterogének. Úgy tűnik például, hogy a KRAS gén mutációja és az EGFR onkogének kölcsönösen kizárják egymást a tüdő adenocarcinomáiban, és hogy az ezekkel a mutációkkal összefüggésbe hozható daganatoknak eltérő az optimális kezelése.
A fejlesztés másik gyenge pontja volt, hogy a molekulárisan célzott első generációs szerek közül a megcélzott protein iránti specifitás alapján választották ki a klinikai fejlesztésre kerülőket (különösen igaz ez a kináz-inhibitorokra). Azóta kiderült, hogy ezek a kívántnál jóval kevésbé szelektívek, és a molekula célbavételén kívüli jellemzők néha fontosabbak, mint a hatóanyag jelentős szelektivitása. A több célpontú (multi-target) gyógyszerek akár sikeresebbek is lehetnek a nagy szelektivitásúaknál.
Az EGFR célpontú szerek tanulságai
Az epitheliális daganatok (például tüdőrák, vastagbélrák, emlőrák) tehetők felelőssé a daganatos betegségekkel összefüggő mortalitás nagy részéért. Az EGFR családba négy szorosan kapcsolódó tirozin-kináz-receptor tartozik, amelyeknek kulcsfontosságú szerepe van a hámsejtek proliferációjának, differenciálódásának és túlélésének élettani szabályozásában, és szerepük van az epitheliális rákok onkogenezisében is. E sejtfelszíni receptorok ideális célpontjai az antitest-terápiának – az intracelluláris kináz domén kis molekulatömegű hatóanyagokkal is célba vehető. Az EGFR család egyik tagját célba vevő gyógyszerek első törzskönyvezett képviselője a trastuzumab (Herceptin; Genentech/Roche) volt (1998). [A következő törzskönyvezésre ebben a gyógyszercsaládban csak 2007-ben kerülhetett sor, a kis molekulájú orális tirozin-kináz-inhibitor, a lapatinib esetében (Tyverb; GlaxoSmithKline)]. A trastuzumab sikere részben a gyógyszerfejlesztés jó gyakorlatának köszönhető, de néhány szerencsés esemény is közrejátszott benne. Hogy egy példát kiemeljünk a közleményből, szerencsésnek tekinthető, hogy bár a HER2-negatív betegeket nem vonták be a klinikai vizsgálatokba, kiderült, hogy ők nem is igazán reagálnak a gyógyszerre, így elfogadható, hogy kizárták őket a potenciálisan toxikus trastuzumab-kezelésből.
Miután a szerzők sok érdekes részletre felhívják a figyelmünket, megállapítják, hogy a trastuzumab – akárcsak a korábban említett imatinib – sikere hozzásegítette a kutatókat annak a téves felfogásnak az elfogadásához, hogy ha van egy validált célpontunk egy onkológiai hatóanyaghoz, a klinikai fejlesztés sikeréhez nem kell más, mint jól kiválasztani a kezelendő betegeket a célpont jelenléte szerint, és ha a célponttal rendelkezik a beteg, akkor további szelekcióra már nincs is szükség. Ez a téves percepció volt a sikertelenség és az ellentmondások kulcsa a szerzők szerint sok más gyógyszer esetében, amelyek az EGFR-család valamelyik tagját célozták meg.
Jövőbeli elvárások
A szerzők a fejlesztés számos érdekes pontjának feltárását követően az alábbi következtetéseket vonták le a jövőre nézve. A biomarkerekkel foglalkozó vizsgálatokat prospektív módon integrálni kell a szignáltranszdukciós terápiák klinikai vizsgálataiba, oly módon, hogy meg tudjuk ítélni a preklinikai szakaszban kifejlesztett diagnosztikai próbák klinikai relevanciáját. Az új markerek felismerése érdekében retrospektív kutatást is kell végezni. Célpontanalízisre is szükség van a terápiára reagáló és nem reagáló betegek szövetmintáiból kiindulva, amelynek eredményeként talán új célpontokra bukkanhatunk a kémiai alapú kezelési stratégiákhoz.
A személyre szabott terápiához célzott, megfelelően fejlesztett prediktív markerekkel rendelkező gyógyszerek szükségesek. Ezeknek a szereknek ugyan kisebb a célpiaca, de a sikertelenség kockázata is kisebb az esetükben, hiszen szélesebb populációban nem is várható tőlük terápiás hatás. Ugyanakkor arra is nagyobb az esély, hogy az ilyen gyógyszerek elnyerjék a biztosítási támogatást. A közvetlen ráfordítási költségek is kisebbek a szűkebb körű klinikai vizsgálatok miatt, a korai piacra kerüléssel pedig közvetett költségek takaríthatók meg. Az ilyen gyógyszerek a betegek érdekeit is jobban szolgálják, hiszen megóvják őket a hatástalan terápiákkal való próbálkozásoktól, és az új, hatékony terápiák gyorsabban juthatnak el a fejlesztés klinikai szakaszáig. Így az ezekkel az ígéretes, ámbár drága gyógyszerekkel kapcsolatos súlyos szociális-gazdasági és etikai problémáktól is megszabadulhat az egészségügy.
