A legnagyobb magyarországi gyógyszerbiztonságossági blamázs

Előszó

Számos valsartan hatóanyagú készítmény közelmúltbeli Európa-szerte és a világ más régióiban történt kivonása az N.N-nitrozo-dimetilamin (NDMA) szennyezés jelenléte miatt nagy hullámokat vetett mind a betegek, mind a szakemberek részéről, sőt mi több, meghökkentő és hozzá nem értésről tanúskodó módon még magyar ügyészségi vizsgálat is indult az ügyben.

Mind az Európai Gyógyszerhatóság (EMA) mind az amerikai FDA megbecsülte a várható, egész élettartamra vetített rák kockázat-többletet is.

Ebből az apropóból írtam az alábbi cikket, hogy gyógyszerésztörténészként emlékeztessek mindenkit: a fenti eset vélhetően eltörpül az uretán gyógyászati alkalmazásának magyarországi történetéhez képest, amelyről ezidáig senki sem írt, senki semmilyen becslést-számítást a következménmyeiről nem tett közzé. A témában ez az első közlemény, de remélhetően nem az utolsó, mert a potenciális következmények jelenleg is aktuálisak.

Az uretán a magyar gyógyszerpiacon

Az uretán, más néven etil-karbamát viszonylag egyszerű molekula. Szerkezeti képletét az 1. ábra mutatja.

1. ábra: Az uretán szerkezeti képlete

Az uretánt a gyógyszeres terápiában enyhe altató hatása miatt, egyes hemato-onkológiai betgegségek kezelésére, valamint ko-szolvensként, vízben rosszul oldódó hatóanyagok oldékonyságának fokozására használták.

Magyarországon az uretán terápiás alkalmazása már a XIX. század végén elkezdődött. Témánk szempontjából a legfontosabb az, hogy a népszerű Demalgonil cseppek és a Demalgonil injekció (Chinoin) összetevőjeként is szerepelt (lásd lentebb, a 2. ábrát).

Mindkét gyógyszert 1933-ban törzskönyvezték (a Demalgonil cseppek törzskönyvi száma TSZ: 1319, míg az injekcióé TSZ: 1320 volt).

A Demalgonil injekció volt az első ópiátot nem tartalmazó parenterális fájdalomcsillapító a hazai piacon.

A két termék hatóanyag összetétele nem változott az évtizedek során (1).

2. ábra: A Demalgonil injekció II. Világháború előtti csomagolása (Révész Miklós felvétele)

2010. 12. 31-i dátummal törölték őket, azaz 77 éven át voltak forgalomban hazánkban.

Az 1. táblázat ismerteti a Demalgonil cseppek és injekció hatóanyag összetételét, kiemelve az uretánt.

1. táblázat: A Demalgonil cseppek és injekció hatóanyag összetétele, különös tekintettel az uretánra, az alkalmazási előírás alapján számított napi uretán felnőtt expozícióra mcg/g-ban és BLDL-ben kifejezve

*Uretán BMD = benchmark dózisszint, az alveolaris és a bronchalis carcinoma incidenciájának 10%-os emelkedése alapján hím és nőstény egereken. Ennek értéke uretán esetén 0,3 mc/g = 0,3 mg/kg.

Meg kell jegyezni, hogy a II. Világháború után, a szocialista időszak elején, 1952-ben az uretán több készítményben szerepelt (2):

-          Chininum hydrochloricum 15%+ Urethanum 15% (Kőbányai)

-          Hypadonin infúzió (Debreceni Gyógyszergyár)

-          Neo-troparin injekció (Chinoin)

-          Perparin injekció (Chinoin)

-          Sevenal injekció (Chinoin)

-          Urethan tabletta (Kőbányai)

Ebből a szocialista időszak végére (1988) már csak a Sevenal injekció és a Demalgonil készítmények maradtak (3), ám a rendszerváltást követően az OGYI engedélyezte még az uretánt szintén tartalmazó Steralgin injekciót és Sudelol oldatot is (4).

Jelenleg már nics uretánt tartalmazó gyógyszer a magyarországon engedélyezett készítmények között.

Az uretán rákkeltő hatása

Az uretán karcinogén hatását állatokon elsőként 1943-ban közölték amerikai kutatók (12).

1950-ben magyar már nyelvű szakcikkben is ismert információként tárgyalták az uretán daganatkeltő hatását (5).

A továbbiakban, a magyar orvosi szaksajtó az evidencia szintjén említette ugyanezt (6, 7, 8).

Experimentális kutatások is történtek hazánkban ezen a téren (9, 10).

1988-ban a „Csökkentik az amerikai borok uretántartalmát” című cikkében már a Világgazdaság című gazdasági lap (egy laikus orgánum!!!) is írt az uretán karcinogén hatásáról (11).

A külföldi szakirodalom számos alkalommal tárgyalta az uretán karcinogén hatásáát. Amint a fentiekből látjuk, a magyar szakemberek egy része ezeket a közleményeket ismerte és ismertette a hazai szaksajtóban.

Csak egy fontos külföldi példát említek: Japánban 1950-1975 között több gyógyszerben szerepelt uretán ko-szolvensként, és 1975-ben Nomura T. már figyelmeztetett ennek potenciális karcinogenitási kockázataira (12).

Japánban a karcinogenitás kockázata miatt ugyanabban az évben, vagyis 1975-ben betiltották az uretán alkalmazását (13).

Az uretán a jelenlegi karcinogenitási besorolás szerint genotoxikus, küszöbérték nélküli karcinogén (14). Amennyiben az anyag küszöbérték nélküli hatásmechanizmus révén fejti ki hatását (pl. a genotoxikus rákkeltő anyagok), elvileg az expozíció minden szintje kockázatot rejt magában, így nem állapítható meg hatásmentes dózis.

A kérdőjelek

A magyar lakosság gyógyszer-eredetű uretán expozíciójának és karcinogenitási kockázat-többletének megbecslése nem tárgya a jelen történeti cikknek. Felvethetjük azonban, hogy Magyarországon az uretán jelentette a lakosság leghosszabb és legnagyobb tömegű iatrogén genotoxikus karcinogén expozícióját.

Jelen írás nem végső, összefoglaló közlemény kíván lenni, hanem sokkal inkább megválaszolandó kérdések első felvetője:

1. Hogyan fordulhatott elő, hogy a gyógyszerengedélyezésért felelős mindenkori  magyar hatóságok nem tettek lépéseket az uretán gyógyszerekben történő alkalmazásának betiltására?
2. Tudtak-e a nemzetközi és a hazai szakirodalomban az uretán állatokon kimutatott karcinogén hatásáról, különös tekintettel a Japánban végrehajtott 1975-ös betiltásra?
3.  Miként fordulhatott elő, hogy a hazai orvosi szakma nem jelezte a törzskönyvezési hatóság felé az uretán karcinogenitási kockázatát?
4. Miként fordulhatott elő, hogy a Chinoin orvostudományi vezetői negligálták a vonatkozó szakirodalmat és nem tájékoztatták a magyar gyógyszerhatóságot?
5. Miként fordulhatott elő, hogy már a rendszerváltást követően, új törzskönyvezésű gyógyszereknél is engedte az Országos Gyógyszerészeti Intézet az uretán használatát?

Mivel azok az emberek, akiket a magyar hatóságok engedélyével gyógyszer-eredetű  uretán-expozíciónak tettek ki évtizedeken át, itt élnek közöttünk, és a karcinogén hatás kockázattöblete még jelentkezhet körükben, ezt a témát nem lehet lezártnak tekinteni és mindenképpen kivizsgálást igényelne.

Hivatkozások

1. Gyógyszerkészítmények III. hivatalos jegyzéke – (M.Királyi Orsz. Közegészségügyi Intézet, 1943). www.gyogyszeresztortenet.hu

2. Tájékoztató a gyógyszerkészítmények rendelésére – I. kiadás – (Egészségügyi Kiadó, 1952). www.gyogyszeresztortenet.hu

3. Útmutató a gyógyszerkészítmények rendelésére – 3., átdolgozott kiadás (OGYI, 1988)

4. Gyógyszer vademecum – 2. kötet (OGYI, 1996). www.gyogyszeresztortenet.hu

5. Szám I, Hankovszki M.: Kombinált ingerek hatása a tumorkeletkezésre. Orvosi Hetilap 91 (16), 481-484 (1950)

6. Németh, L.: Folyóirat-referátum - A kémiai carcinogenesis története. Shimkin, M. В., V. A. Triolo. Progr. Exp. Tumor Rés. 1969, 11: 1—20.  Orvosi Hetilap 111 (23), 1367 (1970)

7. Juhász J.: A környezeti és foglalkozási rák kérdésének mai állása: eredmények és kilátások. Orvosi Hetilap 114 (22), 1275-1281 (1973)

8. Czeizel E.:  Az Európai Teratológus Társaság III. Konferenciája. Helsinki, 1974. június 3—6. Orvosi Hetilap 116 (1), 31-32 (1975)

9. Bóján F, Dauda Gy: Az uretán carcinogen hatásának tanulmányozása. I. Lati: CFLP egér-állomány és más törzsek fogékonysága az uretán carcinogén hatásával szemben. Magyar Onkológia 4 (1976)

10. Bóján F.: Az uretán carcinogén hatásának tanulmányozása II. Az életkor és a kezelési mód szerepe az uretán carcinogen hatásában. Magyar Onmkológia 4 (1977)

11. Csökkentik az amerikai borok uretántartalmát. Világgazdaság, 1988 január 28, 8. oldal.

12. Nomura T: Urethan (Ethyl Carbamate) as a Cosolvent of Drugs Commonly Used Parenterally in Humans. Cancer Research 35, 2895-2899, October 1975

13. Miller JA. The need for epidemiological studies of the medical exposures of Japanese patients to the carcinogen ethyl carbamate (urethane) from 1950 to 1975. Jpn J Cancer Res. 1991 Dec;82(12):1323-4.

14. European Commission: Recommendation from the Scientific Committee on Occupational Exposure Limits for Ethyl Carbamate [Urethane]. SCOEL/SUM/172, March 2012.