A kor kórja: az Alzheimer-betegség

A WHO becslése szerint 2012-ben világszerte 35,6 millió ember élt demenciával, a többségük Alzheimer-kórral. Megfelelő kezelés vagy megelőzés nélkül ez a szám várhatóan 20 évente megduplázódik.

A 85 év feletti korosztályban minden második ember szenved demenciában vagy enyhe kognitív zavarban, ami a szellemi hanyatlás prodromális fázisának tekinthető. Az a tény, hogy a legtöbb fejlett országban az átlagosan várható élettartam eléri vagy meghaladja a 80 évet, azt jelzi, hogy a demencia válik az agy öregedésének végső megnyilvánulási formájává.

Mely folyamatok vezetnek az AK kialakulásához?

Az AK két legfőbb neuropatológiai jellemzője, a szenilis (amiloid) plakkok és a neurofibrilláris kötegek (tau-kötegek) az életkor előrehaladtával megtalálhatók az emberi agyban, évekkel a neurodegeneratív betegség esetleges manifesztációja előtt. Mindez azt sejteti, hogy az öregedés az AK egyik legfontosabb kockázati tényezője. Ma már egyetértés van a tekintetben, hogy ezek a patológiás struktúrák, ha nem is közvetlen kiváltói az AK tüneteinek, de lényeges szerepet tölthetnek be a patogenezisben.

A legújabb felismerések szerint a β-amiloid autoaggregációs hajlamánál fogva először intracellulárisan kumulálódva neuronális károsodást és agyi amiloid-angiopathiát okoz. A következményes mitokondriális diszfunkció, amely reaktív oxigénszármazékok (ROS) felhalmozódásával jár, szerepet játszhat ezekben a korai eseményekben. Az AK későbbi szakaszában a plakkok a tau hiperfoszforilációját segítik elő, neurofibrilláris kötegek képződését váltva ki, amelyek további sejtkárosodáshoz vezetnek.

A klinikánkon zajlott vizsgálatok arra utalnak, hogy patkányoknál a krónikus stressz hatására a hippokampuszban a citoszkeletális fehérjék közül nő a β-aktin, a cofilin, továbbá az amiloid-prekurzor-protein génjeinek átírása. Ez azt sejteti, hogy stressz hatására bizonyos gének és fehérjék indukciója következik be, amelyek szintje emelkedett az AK esetén is, és a stressz tovább ronthatja az AK folyamatát.

A klinikánkon folyó kutatások másik érdekes megfigyelése, hogy az AK bizonyos gyógyszerei befolyásolják a zsírszövetből felszabaduló adipocitokinek (leptin, adiponektin) szintjét, feltehetően így is szerepet játszanak a demencia kezelésében. Munkacsoportunk másik vizsgálata szerint az AK terápiájában használatos donepezilkezelés a betegeknél a szérumleptinszint csökkenését és az adiponektin szintjének növekedését eredményezte. Mostanáig nem volt ismeretes a donepezilnek a szérumadiponektin-szintre kifejtett szabályozó hatása, pedig ez a hormon hat a tanulási-emlékezési folyamatokra is.

Az is fontos új megfigyelés, hogy a gyulladásos folyamatokhoz kapcsolható hiperszenzitív reakció is alakítja az AK patológiáját. A gyulladásos citokinek fokozott agyi expressziója szintén hat a tanulási-emlékezési folyamatokra, és terápiás jelentősége is lehet.

Az Alzheimer-kór korai felismerésének jelentősége

A betegség diagnosztizálásakor már olyan visszafordíthatatlan változások következtek be az agy szerkezetében, amelyek a jelenleg rendelkezésre álló gyógyszerekkel nem korrigálhatók, csak tüneti kezelésre nyílik lehetőség. Ezért különösen fontos olyan diagnosztikai eljárások kidolgozása, amelyekkel a betegség nagy biztonsággal még a korai fázisban felismerhető lenne.

A háttérben álló molekuláris mechanizmus

Az amiloidplakkok és a tau-kötegek az adott fehérjék aggregációjával jönnek létre, ami több azonos fehérjemolekula egymással való kölcsönhatását és asszociációját jelenti. Az aggregáció folyamatában különböző méretű fehérjeasszociátumok keletkeznek, amelyek közül a többnyire gömb formájú kisebbeket (ezek kb. százas-ezres nagyságrendű fehérjemolekulát tartalmazó egységek) az adott fehérje „oligomerjeinek” hívjuk. Az akár több millió molekula összekapcsolódásával létrejövő nagyobbak, amelyek az amiloidplakkok és tau-kötegek alkotói, a jellegzetes fonalas szerkezettel rendelkező „fibrillumok”.

A betegség molekuláris szintű kutatásában az utóbbi tíz évben szilárdult meg az az álláspont, ami szerint a kezdeti szakaszra jellemző kóros folyamatokért (a sejt energiaháztartásának felborulása, illetve az egyes neuronok programozott sejthalál következtében történő pusztulása) a kisebb méretű oligomerek tehetők felelőssé. A nagyobb fibrillumok megjelenése az előrehaladott stádiumban jellemző, amikor az idegrendszer károsodása már visszafordíthatatlan. Ezért az AK kutatásának jelenlegi célpontja nem a kétféle fehérje fibrilláris aggregátuma, hanem az amiloid-, illetve tau-oligomerek.

Mi újság az AK diagnózisát segítő biomarkerekkel?

A liquor képezi az AK biomarkereinek elsődleges forrását, hiszen a liquor számos fehérjéje és metabolitja közvetlenül az agy belső környezetéről ad információt. Típusosan három fehérje képezi az AK liquor-biomarkerek gold standardját, ezek az amiloid-β42, az össz-tau és a foszforilált tau (p-tau). Ezek a proteinek az amiloidplakkok és a neurofibrilláris kötegek legfőbb összetevői. Az amiloid-β42, az össz-tau és a p-tau szenzitivitása és specificitása egyenként 80-90 százalék közötti tartományba esik, azaz pontosságuk a rutindiagnosztikáét nem haladja meg, viszont e markerek meghatározása a neurodegeneratív kórképek közötti differenciáldiagnózisban fontos szerepet játszik. A skandináv országokhoz hasonlóan Magyarországon is alkalmazzák a gyakorlatban a diagnosztikus liquorteszteket a szegedi klinikán.

Az újabb liquor-biomarkerek közül a visinin-like protein-1 (VILIP-1) és a chitinase-3-like protein-1 (YKL-40) már validálásra került. A VILIP-1 egy neuronspecifikus intracelluláris kalciumszenzor-protein, amelynek szintje növekszik AK-ban, és megbízhatóan előrejelzi a jövőbeni kognitív hanyatlást.

A vér biomarkereinek azonosítása ellentmondó adatokat eredményezett az eddigiekben, és további kutatások szükségesek ahhoz, hogy azok az AK diagnózisának és prognózisának megfelelő eszközeivé váljanak.

A szegedi kutatómunka

Felmerül a kérdés, hogy a klinikumban diagnosztikai céllal jelenleg használatos markerek mennyire érzékenyek az adott fehérje aggregációs állapotára. A jelenlegi markerek az egyes β-amiloid, illetve tau-protein molekulák meghatározott részletének felismerésére képesek. Azonban a β-amiloid aggregációjakor ez a szekvenciarészlet „elcsomagolódik” az oligomer belsejébe, ami által csökken az oligomerek felismerhetősége. Ezért a marker a molekula mennyiségének látszólagos csökkenését mutathatja. Ha sikerülne olyan markert kidolgozni, ami a β-amiloid aggregátumokat is ki tudná mutatni, azzal olyan eszközhöz jutnánk, aminek révén a tudomány jelenlegi állása szerint a kór kialakulásában és előrehaladásában központi szerepűnek tekintett β-amiloid oligomer is kimutathatóvá válna. Ilyen marker kidolgozásába kezdett szoros együttműködésben a Szegedi Tudományegyetem Gyógyszerkémiai Intézete (dr. Martinek Tamás), Orvosi Vegytani Intézete (dr. Fülöp Lívia) és a Pszichiátriai Klinika (prof. dr. Kálmán János). A kutatás jelenlegi fázisában diagnosztizált AK-s betegektől és kontrolloktól származó liquorminták analízise folyik a kutatók által kifejlesztett, állatkísérletekben bizonyítottan neurotoxikus hatású β-amiloid oligomereket felismerő rendszerben.

Korai demenciafelismerést célzó kutatások: szűrőtesztek fejlesztése

Az orvosi gyakorlatban széles körben alkalmazott Mini-Mentál Teszt a korai kognitív hanyatlás kimutatására nem elég érzékeny. A szegedi Pszichiátriai Klinika munkacsoportja az enyhe kognitív zavar tünetegyüttesének szűrésére fejlesztette ki a Korai Mentális Tesztet. Mivel az enyhe kognitív zavarban szenvedők 10-18 százalékából lesz évente demens beteg, a megelőzés, kezelés szempontjából a veszélyeztetettek kiszűrésének van a legnagyobb jelentősége. Az alapellátásban is alkalmazható Korai Mentális Teszt felvétele 5-10 percet vesz igénybe. A három részfeladatból álló teszt a kognitív funkciók széles spektrumát méri, nevezetesen a közvetlen auditív emlékezetet, a figyelmet, a végrehajtó funkciót, a vizuospaciális készséget és a tanulékonyságot. A teszt segítségével kiszűrt, valószínűleg enyhe kognitív zavarban szenvedő személyek további kivizsgálása és a klinikai diagnózis pontos felállítása klinikánk memóriaambulanciáján történik.

Az AK kezelése és a közeljövőben várható újabb lehetőségek

Az amiloid-hipotézis képezi az alapját számos új potenciális kezelési stratégiának, amelyek kísérletes állapotban vannak.

– A β-amiloid az amiloid-prekurzor-proteinből válik le – az ebben közreműködő γ-szekretáz gátlása révén ható gyógyszerek állnak fejlesztés alatt, amelyek a Notch jelátviteli utat nem érintik. Ígéretesnek tűnnek a Notch-spóroló  γ-szekretáz gátlók és a γ-szekretáz modulátorok, amelyek a β-amiloid peptidek egy részét aggregációra kevésbé hajlamos típusúvá teszik.

– További vizsgálatok tárgyát képezi a preklinikai vizsgálatokban már eredményesnek bizonyult idegi növekedési faktor (NGF) és az agyi eredetű növekedési faktor (BDNF) alkalmazhatósága az AK kezelésében.

– Az intranazális inzulinkezelés javíthatja az epizodikus memóriát, és csökkentheti a funkcionális függetlenség elvesztését enyhe vagy közepes AK-betegeknél.

– Az aktív immunizáció kudarca után a β-amiloid-42 elleni antitesttel történő passzív immunizáció a klinikai vizsgálatok különböző fázisában tart, hatékonynak és biztonságosnak tűnik az AK megelőzésében és a progresszió késleltetésében. Az aktív β-amiloid-42 DNS-oltás a preklinikai vizsgálatokban jó eredményt hozott. A lanthionin-ketiminnel történő kezelés egérmodellben lényegesen csökkentette a kognitív hanyatlást, a β-amiloid peptid felhalmozódását és a p-tau akkumulációját, ami az AK kísérletes terápiájának újabb mérföldkövét jelenti.

Összefoglalás

Az új terápiás lehetőségek gyakorlati felhasználása sajnos még távoli. Az amiloid- és tau-patomechanizmushoz kapcsolódó farmakoterápiás eredmények biztatóak, de a klinikumban még nem érezhető a hatásuk. A jelenleg rendelkezésre álló demenciaellenes kezelések mellett is az igen korai felismerés, a prodroma szindrómák kezelése tűnik a legígéretesebbnek. Az AK kezelésének új fázisába léphetünk a korai szűréssel, a rizikócsoportok azonosításával, amelyhez hozzájárulhat a szegedi Pszichiátriai Klinikán folyó kutatások eredményeként a napi háziorvosi gyakorlatban is alkalmazható Korai Mentális Teszt, valamint a pontos klinikai diagnózist segítő új liquor-biomarkerek kutatása.

(Irodalomjegyzék a szerkesztőségben)