A kombinált tüdőfibrózis és emfizéma szindróma

Az intersticiális tüdőbetegségek (ILD) heterogén, több mint kétszáz kórképet magában foglaló betegségcsoportot alkotnak, amelyek közös jellemzője a disztális légutak, a tüdőparenchyma és gyakran a pulmonális vaszkulatúra érintettsége. Az ILD-s betegek jellemzően idősebbek, gyakran jelentős dohányzási anamnézissel rendelkeznek, és alapbetegségükhöz nagy arányban társulnak egyéb tüdőeredetű és nem tüdőeredetű komorbiditások. E társbetegségek felismerése és kezelése alapvető jelentőségű, mivel döntően befolyásolják a betegség lefolyását, a funkcionális állapotot, az életminőséget és a túlélést. A klinikai vizsgálatok egyik legfontosabb szelekciós torzítása – különösen idiopátiás pulmonális fibrózisban (IPF) –, hogy a jelentős társbetegségekkel rendelkező betegeket gyakran kizárták a vizsgálatokból. Ennek következtében a terápiás vizsgálatok placebokarjaiban tapasztalt mortalitás lényegesen alacsonyabb volt, mint az ILD-s betegpopuláció valós életbeli vizsgálataiban észlelt, ahol a komorbiditások teljes spektruma jelen volt (1).

Infekciók mint társbetegségek

Az ILD-ben szenvedő betegeknél a csökkent tüdőfunkció, a megváltozott mucociliaris clearance és az alkalmazott immunmoduláló vagy immunszuppresszív kezelések miatt fokozott az akut és krónikus légúti infekciók kockázata. Ezek az infekciók gyakran akut ILD-exacerbációt válthatnak ki, ami hirtelen légzésfunkció-romláshoz és magas mortalitáshoz vezet. Fibrotikus ILD-k esetén a randomizált, kontrollált adatok korlátozottak, ugyanakkor egy vizsgálatban a ko-trimoxazol hosszú távú alkalmazása túlélési előnyt mutatott, feltehetően a fertőzések incidenciájának csökkentése révén (2). Az azitromicin rutinszerű profilaktikus alkalmazása nem bizonyított, ugyanakkor visszatérő infekciók esetén mérlegelhető, a potenciális mellékhatások figyelembevételével. Kötőszöveti betegségekhez társuló ILD-kben az infekciók elkülönítése az ILD-exacerbációtól különösen nagy kihívást jelent. A klinikus dilemmája az, hogy növelje vagy csökkentse az immunszuppresszió szintjét, és intenzív, a tenyésztett mikroorganizmusokhoz igazított fertőzéskezelést indítson. Rheumatoid arthritisben, biológiai terápiában részesülő betegekben az akut kezdetű, diffúz tüdőérintettség hátterében gyakran //Pneumocystis jirovecii//-fertőzés állhat, melynek felismerésében a bronchoalveolaris lavage (BAL) kulcsszerepet játszik (2). Súlyos állapotú betegeknél a BAL elvégzése intenzív osztályos környezetben javasolt. Visszatérő felső és alsó légúti fertőzésekben szenvedő szarkoidózisos betegeknél fel kell mérni egy mögöttes immunhiány valószínűségét. A kezdetben szarkoidózisként diagnosztizált granulomatózus rendellenességek esetén a CVID (common variable immune deficiency) diagnózisát kell mérlegelni, ha együtt fennáll a hypo-gamma-globulinaemia. A CVID a tüdőben egy szarkoidszerű betegséggel társul, és hajlamosít a visszatérő bakteriális fertőzésekre. A granulomatózus és limfocitás intersticiális tüdőbetegség (GLILD) a CVID leggyakoribb tüdőszövődménye (2).

Pulmonális hipertónia

A pulmonális hipertónia (PH) a fibrotikus ILD-k egyik legjelentősebb prognosztikai tényezője, amely a WHO III. csoportjába sorolható. Jelenléte rontja a terhelhetőséget, a 6 perces járásteszt eredményét, és jelentősen növeli a halálozási kockázatot. A PH előfordulása az ILD típusától és a betegség előrehaladottságától függően változik: IPF-ben 32–85%, szarkoidózisban 5–74%, míg szisztémás sclerosisban 5–12% közötti prevalenciát írtak le. A diffúziós kapacitás (DLCO) aránytalan csökkenése, különösen alacsony KCO-val társulva, emfizéma hiányában PH gyanúját veti fel. A kórosan emelkedett BNP-szint önálló rossz prognosztikai markernek tekinthető. A PH korai felismerése fontos, mivel jelenléte a tüdőtranszplantáció mielőbbi mérlegelésének indikációja lehet (2).

Tüdőrák

Az idiopátiás pulmonális fibrózis független kockázati tényezője a tüdőrák kialakulásának. IPF-ben a tüdőrák prevalenciája 4,4–9,8% közötti, a daganatok jellemzően perifériás elhelyezkedésűek, és gyakran az alsó lebenyekben jelennek meg, a fibrotikus folyamat eloszlását követve. A dohányzás közös etiológiai tényezőnek tekinthető. Az ILD és a tüdőrák együttes jelenléte drasztikusan rontja a túlélési esélyeket, messze alulmúlva mindkét kórkép önálló mortalitási mutatóit. Különösen nagy kockázatú állapotot jelent a primer tüdőrák sebészi rezekcióját követően kialakuló akut ILD-fellángolás, amelynek kockázatát az alacsony preoperatív DLCO és KCO tovább növeli (2).

Az ILD kiemelt társbetegségei és szövődményei

Az obstruktív alvási apnoe (OSA) gyakori ILD‑ben, és jelentős mértékben hozzájárul a nappali fáradtsághoz, a hipoxiához és az életminőség romlásához. IPF-ben az OSA prevalenciája az extrém 60–90%-ot is elérheti, de szarkoidózisban és szisztémás szklerózishoz társuló ILD-ben is magas arányban fordul elő. Fontos szempont, hogy a kortikoszteroid-kezelés egyes ILD-k esetén tovább ronthatja az alvásminőséget, exacerbálva az apnoét (2).

ILD‑ben fokozott alvadékonyság figyelhető meg, amely megnöveli a mélyvénás trombózis és a tüdőembólia kockázatát. Ennek hátterében IPF‑ben a prokoaguláns mikrokörnyezet, míg CTD‑ILD‑kben a mozgáskorlátozottság, fájdalom és ízületi merevség állhat. A szisztémás szteroidkezelés tovább növeli a rizikót. Perfúziós szcintigráfia ILD‑ben nem megbízható módszer a tüdőembólia kizárására (2).

Továbbá a gastrooesophagealis refluxbetegség (GORD) is rendkívül gyakori ILD‑ben. Egyes esetekben tisztán szekunder jelenség, melyet a progresszív tüdőfibrózis okozta negatív intrathoracalis nyomás, az oesophagustractio és az alsó oesophagealis sphincter elégtelensége idéz elő. Ugyanakkor a GORD aktív patogenetikai tényező is lehet: a visszatérő mikroaspiráció folyamatos alveoláris károsodást és profibrotikus stimulust tarthat fenn. Ennek ellenére IPF-ben a PPI (protonpumpagátló) vagy egyéb gyomorvédő kezelés rutinszerű alkalmazása jelenleg csak feltételesen javasolt (nagyon alacsony minőségű evidencia alapján) (2).

Az ILD‑s betegeknél gyakoriak a szív‑ és érrendszeri társbetegségek, köztük a koszorúér‑betegség és a szívelégtelenség. IPF-ben a koszorúér-betegség prevalenciája a 60%-ot is elérheti, jelenléte szignifikánsan rontja a túlélési mutatókat. CTD-ILD-kben – különösen szisztémás szklerózisban és idiopátiás gyulladásos miopátiákban – a szívérintettség a harmadik vezető halálok. Ezenfelül a depresszió mint gyakori, ám rendszerint aluldiagnosztizált társbetegség érdemel figyelmet. Vegyes ILD-kohorszokban a betegek több mint 20%-ánál van jelen klinikailag releváns formában, és szoros korrelációt mutat a dyspnoe súlyosságával, a romló alvásminőséggel és a csökkent FVC-vel (2, 3).

A CPFE szindróma klinikai jelentősége

A CPFE-szindrómát a tüdő felső lebenyeiben domináló emfizéma és az alsó lebenyekben megjelenő fibrotikus intersticiális eltérések bármely mintázatának együttes jelenléte jellemzi (4, 5). A CPFE-s betegek egy részénél az idiopátiás tüdőfibrózis (IPF) kombinálódik az emfizémával, de más típusú intersticiális mintázatok is megfigyelhetők, beleértve a desquamatív intersticiális tüdőgyulladást, a fibrotikus nem specifikus intersticiális tüdőgyulladást, a nem osztályozható mintázatokat, valamint a nemrégiben leírt, dohányzással összefüggő intersticiális fibrózis mintázatát. A definíció értelmében az emfizémának a teljes tüdővolumen több mint 15%-ára kell kiterjednie a tüdőfibrózis egyidejű jelenléte mellett. A ≤15%-os küszöbérték meghatározása egy 455 beteget bevonó vizsgálaton alapul; e populáció 38%-ánál volt látható emfizéma a mellkasi CT-n, melynek kiterjedését vizuálisan, 5%-os pontossággal mérték fel. A legnagyobb kiterjedésű emfizémával rendelkező betegeknél bizonyult a legkisebbnek az erőltetett vitálkapacitás (FVC) csökkenése. A ≥15%-os kiterjedésű emfizéma szignifikánsan alacsonyabb FVC-csökkenéssel járt 48 hét alatt, szemben az emfizéma hiányával vagy a 15%-nál kisebb kiterjedésű esetekkel.

A szindróma leggyakrabban idős, jelentős dohányzási anamnézissel rendelkező férfiaknál fordul elő. A CPFE jellegzetessége a közel normális spirometriás értékek és az aránytalanul súlyosan csökkent diffúziós kapacitás (DLCO) együttes fennállása. Emiatt a betegség súlyossága könnyen alulbecsülhető, ha a progresszió követése kizárólag az FVC-változáson alapul. A DLCO romlása és a pulmonális hipertónia kialakulása a mortalitás fokozódásával jár. A diffúziós kapacitás kifejezett csökkenése, valamint az egy éven belüli ≥15%-os relatív DLCO-romlás egyértelműen rossz prognózist és magasabb mortalitást jelez (6).

A kombinált tüdőfibrózis és emfizéma (CPFE) az ILD-k egyik kiemelt fenotípusa, amelyben a társbetegségek halmozottan jelentkeznek; fennállásakor különösen magas a pulmonális hipertónia és a tüdőrák kockázata. A kórkép kezelése elsősorban az alapbetegséghez, leggyakrabban az IPF-hez igazodik (az IPF-ben szenvedő betegek 20-30%-a felel meg a CPFE-szindróma kritériumainak). Az antifibrotikus szerek (pirfenidon, nintedanib) hatékonyságát nagy, randomizált vizsgálatok igazolták IPF-ben, alkalmazásuk pedig progrediáló fibrotikus ILD-k – így a CPFE – esetén is megfontolandó. Ezenfelül a dohányzás elhagyása, az oxigénterápia és a társbetegségek célzott kezelése alapvető fontosságú (7).

Összefoglalás

Az intersticiális tüdőbetegségek értékelése komplex, multidiszciplináris megközelítést igényel, amelyben a klinikai, radiológiai és funkcionális adatok integrált értékelése, valamint a komorbiditások felismerése alapvető fontosságú. A CPFE‑szindróma jól példázza a modern ILD‑szemlélet szükségességét, ahol a hagyományos spirometriai paraméterek önmagukban nem elegendők a betegség súlyosságának megítéléséhez (4–7).

IRODALOM

1. Belügyminisztérium. A Belügyminisztérium egészségügyi szakmai irányelve az interstitialis tüdőbetegségek (ILD) diagnosztizálásáról, az idiopathias tüdőfibrózis (IPF) és a progressziv pulmonalis fibrózis (PPF) kezeléséről felnőttekben. Egészségügyi Közlöny 2026;76(2):123–324.
2. Margaritopoulos GA, Antoniou KM, Wells AU. Comorbidities in interstitial lung diseases. Eur Respir Rev 2017;26:160027.
3. Alfaro TM, Cordeiro CR. Comorbidity in idiopathic pulmonary fibrosis – what can biomarkers tell us? Ther Adv Respir Dis 2020;14:1–10. DOI: 10.1177/ 1753466620910092.
4. Cottin V, Nunes H, Brillet PY, et al. Combined pulmonary fibrosis and emphysema: a distinct underrecognised entity. Eur Respir J 2005;26:586–593.
5. Lin H, Jiang S. Combined pulmonary fibrosis and emphysema (CPFE): an entity different from emphysema or pulmonary fibrosis alone. J Thorac Dis 2015;7(4):767–779.
6. Cottin V, Selman M, Inoue Y, et al. Syndrome of Combined Pulmonary Fibrosis and Emphysema: An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Research Statement. Am J Respir Crit Care Med 2022;206(4):e7–e41. DOI: 10.1164/rccm.202206-1041ST.
7. Cottin V. Combined pulmonary fibrosis and emphysema syndrome: the age of majority. Eur Respir J 2024;63:2400353. DOI: 10.1183/13993003.00353-2024.