A kardiovaszkuláris betegség befolyásolható kockázati tényezője

Cikkünkben ismertetjük Stone és munkatársai „A COPD a kardiovaszkuláris betegség befolyásolható kockázati tényezője?” című tanulmányát, amely a Heart című szaklapban jelent meg (IS Stone, NC Barnes és SE Petersen, Heart 2012;98:1055-1062).

A COPD prevalenciája ugrásszerű emelkedést mutat 40 éves kor felett, a betegséghez lefolyása során gyakran társulnak kardiovaszkuláris szövődmények. A bármely okból csökkent tüdőfunkció nemcsak fokozott általános és kardiális halálozási kockázattal jár együtt, de megnöveli a miokardiális infarktus és a ritmuszavarok kialakulási esélyét is. Egyes kutatók szerint a FEV1-csökkenés és a dohányzás biztosabban jelzi előre a kardiovaszkuláris halálozást, mint a koleszterinszint.

A dohányzás közös kockázati tényező mind a COPD, mind a kardiovaszkuláris betegségek (CVD) kialakulását tekintve. A passzív dohányzás 1,2-szeresére növeli a fatális és 1,32-szeresére a nem-fatális miokardiális infarktus kockázatát, és hasonló arányban nő a COPD kialakulásának kockázata (OR 1,67) a nem-dohányzó házastársaknál.

A légszennyezés szerepe a COPD kialakulásában régóta igazolt tény. A légszennyezés mértékének változása azonban a legújabb adatok szerint befolyásolja a CVD kockázatát, sőt a légszennyezettségi értékek emelkedésével párhuzamosan emelkedik a CVD miatti kórházi felvételek és a CVD-hez köthető halálozások száma is.

A COPD-s betegek gyakran nem kapják meg az egyidejűleg fennálló kardiovaszkuláris betegségük kezelésére leghatékonyabbnak tartott bétablokkoló terápiát, mivel az őket gondozó orvosok körében - az érvényes ajánlások ellenére - makacsul tartja magát az alaptalan félelem a mellékhatásként esetleg kialakuló bronchokonstrikciótól. Ezzel szemben számos retrospektív adatbáziselemzés megerősítette a kardioszelektív bétablokkolók alkalmazásának biztonságos voltát a COPD-s betegek szívelégtelenségének vagy koszorúér-betegségének (coronary artery disease, CAD) kezelésében, függetlenül tüdőbetegségük súlyosságától.

A COPD-s betegek fokozott veszélyeztetettségét a kardiovaszkuláris megbetegedésekre többféle elképzelés alapján próbálják magyarázni: a gyulladásos modell, a pulmonális hipertónia modell, a tüdő hiperinflációján alapuló modell és a közös genetikai determinációt feltételező modell egyaránt fontos aspektusokra mutat rá.

A gyulladás, így az ateroszklerózis kialakulásában a COPD-t és a CAD-ot közös kockázati tényezővé kapcsoló történés egyre több vizsgálat szerint meghatározó jelentőségű. Mint ismeretes, a trombotikus szövődmények általában nem a legszűkebb érszakaszokban, hanem az ún. vulnerábilis fibrózus plakkokban alakulnak ki. Az akut fázis fehérje C-reaktív protein (CRP) a szisztémás gyulladás egyik markere. Amennyiben instabil anginában megemelkedik a CRP és prekurzora, az IL-6 szérumszintje, az kedvezőtlen lefolyást jelez. Mivel a koronáriaspasmus során általában a normál tartományban marad a CRP-szint, ez arra utal, hogy inkább az érgyulladás, mint a miokardiális ischaemia vezet a gyulladásos reakcióhoz.

A sztatinok nemcsak lipidszintcsökkentő, de gyulladáscsökkentő hatásuk révén is mérséklik a kardiovaszkuláris rizikót. A JUPITER vizsgálatban a rosuvastatin normál lipidszintű, de emelkedett CRP-értékű egészséges egyénekben nyújtott 1,2 százalékos abszolút kockázatcsökkenést és 44 százalékos RR-csökkenést a kombinált CAD végpontok vonatkozásában.

A COPD-ben egyes kutatók szerint a lokális gyulladás „túlárad” a tüdőn és szisztémás gyulladást tart fenn: az alveoláris makrofágok ugyanis lokális és szisztémás gyulladást keltő anyagokat is kiválasztanak a belégzett szennyezőanyagok eltávolítása során. Klinikai vizsgálatokban igazolták a CRP-, a TNF-alfa és a fibrinogén-szint emelkedését COPD-s betegekben, PET-CT-vel pedig az aorta kiterjedt gyulladására jellemző kép volt megfigyelhető. A következményes fokozott artériafalmerevség (stiffness) a kutatási eredmények szerint pozitív korrelációt mutatott a légúti obstrukció növekedésével és a FEV1-érték csökkenésével.

A pulmonális hipertónia kialakulását hagyományosan a végstádiumú COPD-ben megfigyelhető súlyos hipoxia kapcsán megjelenő „cor pulmonale chronicum”-hoz társítják, melyet emelkedett pulmonális nyomások, a jobb kamra hipertrófiája és dilatációja, valamint szisztolés elégtelenség jellemez. Ez a teória azonban nem képes magyarázatot adni a betegség enyhébb formáiban megfigyelhető pulmonális hipertónia kialakulására, mint ahogy arra sem, hogy a pulmonális endoteliális diszfunkció már a hipoxia kialakulás előtt észlelhető. Ez utóbbit a későbbi pulmonális hipertónia előfutáraként tartják számon, ami a cigarettafüst és a lokális gyulladásos reakciók eredményeként jön létre.

A tüdő felfújtsága, hiperinflációja kétszeresére növeli az általános mortalitási rizikót két eltérő mechanizmus révén. Egyrészt mechanikusan növeli a mediasztinális nyomásértékeket és így nagy valószínűséggel szignifikáns kardiovaszkuláris változásokat (pl. jobb- és balkamrai diasztolés diszfunkciót) okoz. Erre utal az a prospektív kohorszvizsgálatból származó eredmény is, amely szerint a CT-vel kimutatható emfizémás elváltozások és az MRI-vel mért balkamra végdiasztolés és végszisztolés volumenek szoros összefüggést mutattak. Másfelől a hiperinfláció szimpatikus idegrendszeri aktivációhoz vezet a tüdő inflációs reflexe révén, növelve a hipoxiát és a légzőizmok összehúzódását, ami ischaemias szabadgyökök felszabadulását eredményezi.

A közös genetikai háttér a két betegség kialakulásában a gének és a környezeti tényezők egymásra hatása révén játszik szerepet. A mátrix metalloproteázok (MMP) olyan proteolitikus enzimek, melyek a tüdő mátrixállományának kollagén és elasztin elemeit bontják el és más gyulladásserkentő folyamatokban is részt vesznek. Hasonlóan jelentős hatással bírnak a pulmonális hipertóniához társuló vaszkuláris remodelling különböző részfolyamataiban és az ateroszklerózishoz társuló érelváltozások kialakulásában is. Az oxidatív stresszben aktív epoxidhidroláz és a glutation-S-transzferáz polimorfizmusa bizonyítottan szoros összefüggést mutat nemcsak a felsőlebenyi emfizéma, de a miokardialis infarktus és az ateroszklerózis gyakoribb előfordulásával is.

A COPD-kezelés hatása a kardiovaszkuláris morbiditásra és mortalitásra

A dohányzásról történő leszokással 5-15 éven belül a stroke és a CAD rizikója a nem-dohányzók kockázati szintjére tér vissza. A Lung Health Study eredményei szerint a leszokást követően 32 százalékkal csökkent az általános halálozás, és ez a trend még 14,5 évvel később is megfigyelhető volt. A kedvező hatás nemcsak a kardiovaszkuláris kockázat csökkenéséhez, de a FEV1-érték lassabb csökkenéséhez is társítható.

A COPD-betegeknél alkalmazott tartós otthoni oxigénkezelés (LOT) egyes vizsgálatok szerint a 12 hónap követés során csökkentette a halálozás kockázatát. Az alváshoz vagy terheléshez társuló hipoxia elhárítására adott oxigénkezelés kedvező hatását jelenleg vizsgálják a „Long Term Oxygen Therapy Trial-ben.

Ma még nem tisztázott, hogy a pulmonális rehabilitáció a kórházi felvételeket és az akut exacerbációk gyakoriságát, valamint a mortalitást csökkentő hatást a kardiovaszkuláris megbetegedések kedvező befolyásolásával fejti-e ki. A tréning kedvezően csökkenti a szisztolés vérnyomást és az artériafal merevségét is (stiffness), ily módon hozzájárulhat a kardiovaszkuláris kockázat csökkenéséhez.

A COPD-ben alkalmazott inhalatív gyógyszeres kezelések feltehetően szintén kedvezően befolyásolják a túlélést. A TORCH (TOwards a Revolution in COPD Health) vizsgálatba 6184 beteget vontak be, és a teljes mortalitás csökkenését tekintve a vizsgálat elsődleges célpontjaként elemezték a placebóhoz viszonyítva a salmeterol, a fluticason vagy a két gyógyszer kombinációjának ilyen irányú hatását. Bár szignifikáns különbség a placebókaron észlelt magasabb kiesési arány miatt nem igazolódott, a trend ebbe az irányba mutatott. Egy post-hoc elemzés lényegesen alacsonyabb előfordulást mutatott a kombinált (salmeterol/fluticason) kezelésben részesülő betegek csoportjában a kardiovaszkuláris események vonatkozásában (11,3 vs 14,6% előfordulási gyakoriság a placebócsoportban).

A 4 éves UPLIFT (Understanding Potential Long-Term Impacts on Function with Tiotropium) vizsgálatban, amely 5993 beteget vont be, szintén nem sikerült a teljes mortalitási rizikócsökkentés tekintetében szignifikáns előnyt igazolni a tiotropium javára a placebóval szemben - bár a mortalitás vizsgálata csak a másodlagos végpontok között szerepelt. (E bekezdéshez kommentár olvasható a cikk végén - a szerk.)

A post-hoc elemzés a kardiovaszkuláris eredetű halálozás vonatkozásában azonban szignifikáns kockázatcsökkenést mutatott (HR 0,84) a tiotropiummal kezeltek körében.

Az inhalációs kortikoszteroidoknak a szisztémás gyulladásra kifejtett kedvező hatása még vitatott. Egyes vizsgálatokban a salmaterol/fluticason adását követően a CRP-szint csökkenését igazolták, illetve az inhalatív szteroidok elvonását követően emelkedett a betegek CRP- és IL-6-szintje. Ez utóbbi visszafordítható volt két héttel a szteroidok ismételt adását követően.

A fenti eredmények egyértelműen abba az irányba mutatnak, hogy a COPD korai felismerése és adekvát kezelése újabb jelentős kockázatcsökkenést eredményezhet a már ismert, befolyásolható kardiovaszkuláris rizikótényezők csökkentése mellett. 

dr. Tolnay Edina

Kommentár a cikkben szereplő egyik állításhoz: Az UPLIFT vizsgálatban több időpontban értékelték a mortalitáscsökkentő hatást. A tiotropiummal kezelt betegcsoportban szignifikánsan, 16 százalékkal csökkent az összmortalitás, a szignifikáns változás fennmaradt a protokollban meghatározott vizsgálati idő végéig, az 1440. napig.

dr. Gólián-Béres Ágnes, orvosigazgató, Boehringer Ingelheim