A differenciált pajzsmirigyrák utánkövetése anti-tiroglobulin antitestek jelenlétében
Írásunk a terápiás terv felállítását tárgyalja egy 36 éves papilláris pajzsmirigyrák (PTC, papillary thyroid cancer) miatt gondozott nőbeteg esete kapcsán.
Esetbemutatás
Egy papilláris pajzsmirigyrák (PTC, papillary thyroid cancer) miatt gondozott 36 éves nő a további terápiás terv felállítása céljából jelentkezett kontrollvizsgálaton. A primer elváltozást 2002-ben észlelték a pajzsmirigy jobb lebenyében. A vékonytű-aspiráció follikuláris daganatot igazolt, mely miatt a jobb lebeny eltávolítására került sor. A thyroidectomiát követően levotiroxin- (LT4) megvonás után 157 mCi dózisú I-131-terápiában részesült a beteg. A kezelés idején a tiroglobulin ellenes (anti-Tg) antitestek szintjének megemelkedését észlelték, a Tg-szintek nem voltak detektálhatóak. A kezelés előtt és után elvégzett vizsgálatok nem igazoltak regionális vagy távoli áttétet. A beteg ezt követően TSH-szuppresszív dózisban kapta az LT4-et, a kontrollvizsgálatok során ultrahangvizsgálatra, valamint TSH-, Tg- és anti-Tg-meghatározásra került sor – ennek során tartósan fennálló anti-Tg antitest-pozitivitást tapasztaltak. 2006 óta évente mérték a Tg-értékeket, melyek tartósan kimutathatatlan szinten voltak. Az anti-Tg antitest szintje előbb csökkent, majd 2007 és 2009 között lényegében stagnált (160 IU/ml körül), majd ismét csökkenést mutatott (2012 augusztusára 37,6 IU/ml-re [referenciaérték: <40 IU/ml]). A nyaki ultrahangvizsgálat és a mellkasi CT-vizsgálat alapján az anti-Tg antitestek szintjének csökkenése idején nem álltak fenn reziduális pajzsmirigyrák radiológiai és funkcionális jelei.
A DTC utánkövetése anti-Tg antitest-pozitivitás esetén
Egyelőre nem teljesen tisztázott kérdés, hogy az anti-Tg antitestek jelenléte miként befolyásolja az I-131-terápiáról hozott döntést thyroidectomiát követően. Az I-131 elméleti előnye ebben a klinikai szituációban, hogy a pajzsmirigyszövet eliminálása révén megszünteti az antigénforrást, ami az antitestek eltűnéséhez vezet. Nem történtek azonban prospektív vizsgálatok arra vonatkozóan, hogy ez alkalmas-e a klinikai kimenetel javítására.
Az anti-Tg antitest-pozitivitást mutató betegek utánkövetése
Egyre több bizonyíték szól amellett, hogy az anti-Tg antitestek szintje önmagában is a perzisztáló betegség és a terápiás válasz kiegészítő markerének tekinthető. Például radioaktív jódkezelést követően az anti-Tg antitestek szintje kezdetben átmenetileg megemelkedhet, és az antitestek teljes eltűnése átlagosan 2-3 évet vehet igénybe. A nyilvánosságra hozott klinikai vizsgálatokban azonban az anti-Tg antitestek szintje esetenként csak nagyon lassan csökkent, és 3 évnél jóval hosszabb időbe is telhetett az antitestek teljes eltűnése. Az időtartamban mutatkozó nagy variabilitás részben a vizsgált populációk heterogenitásával, részben olyan tényezőkkel magyarázható, mint például az anti-Tg antitestszintek időtartama és mértéke, illetve a háttérben meghúzódó krónikus limfocitás thyroiditis vs. tumorasszociált limfocitás beszűrődés. Mindazonáltal bizonyítottnak látszik, hogy I-131-kezelés után az anti-Tg antitestek csökkenése előre jelezheti a reziduális pajzsmirigyrák előfordulási arányát. Kevésbé tisztázott ugyanakkor, milyen mértékű anti-Tg-csökkenés várható teljes thyroidectomiát követően azokban az esetekben, amikor radioaktív jód alkalmazására nem kerül sor, különösen akkor, ha ép reziduális pajzsmirigyszövet van jelen.
Nincs szakértői konszenzus azon betegek utánkövetésére vonatkozóan, akiknél perzisztálóan magas anti-Tg antitestszint mérhető. Az egyik megközelítés szerint: amennyiben az anti-Tg antitestek detektálható szinten maradnak és nem csökkennek, illetve értékük emelkedik, akkor ugyanazt a kontrollvizsgálati stratégiát kell követni, mint amikor a Tg perzisztál vagy emelkedik, de antitestek nincsenek jelen. Az aktuális stratégia felállításakor azonban figyelembe kell venni a recidív vagy perzisztáló betegség adott betegnél fennálló egyén kockázatát is.
A kutatások összességében azt jelzik, hogy nyaki ultrahangvizsgálatot kell végezni azokban az esetekben, amikor az anti-Tg antitestek szintje perzisztál vagy emelkedik. Az ultrahangvizsgálat egyéb képalkotó módszerekkel is kiegészíthető a metasztatikus betegség adott betegnél fennálló valószínűsége alapján, melyet az azonosítható kockázati tényezők elemzése alapján kell meghatározni. Továbbra sem tisztázott ugyanakkor, hogy az anti-Tg-szint emelkedésének, illetve az érték ingadozásainak mértéke összefüggésben áll-e a radiológiai betegséggel. További vizsgálatokra van szükség az e klinikai szituációban legmegfelelőbb diagnosztikai stratégia felállítására. Amennyiben a képalkotó vizsgálat gyanús elváltozásra derít fényt, szükséges esetén vékonytű-aspiráció és citológiai vizsgálat végezhető, és a vékonytű-aspirációs mintából meghatározható az anti-Tg antitestek szintje. Nem világos ugyanakkor, hogy az anti-Tg antitestek hatására megváltozik-e a Tg-szint a göbökben. A vizsgálati adatok ennek diagnosztikai tesztként való alkalmazását támogatják ebben a betegcsoportban.
Az anti-Tg antitestek szempontjából pozitív betegek klinikai ellátása
A bevezetőben bemutatott eset a Tg-antitestek többféle mintázata közül csak egyet példáz. A teendőket az anti-Tg antitestszintek változásának mintázata, illetve a klinikai vagy radiológiai jellemzőkkel való összefüggése szabja meg, az adott betegnél fennálló klinikai-patológiai kockázat függvényében.
1. Csökkenő anti-Tg antitestszintek esetén aktív surveillance szükséges (azaz TSH-szuppresszió a kezdeti tumorstádium és az időszakos képalkotó vizsgálati kontroll alapján). A PTC szempontjából kis kockázatú betegek számára a rendszeres ultrahangkontroll tűnik a legjobb választásnak. Metasztázist nem adó, kis kockázatú FTC eseteiben a kezelés után elvégzett teljestest-scan jó megoldás, amennyiben I-131-kezelésre került sor; a nyaki ultrahangvizsgálat ilyen esetekben is megfelelő módszer lehet a feltételezett ép reziduális pajzsmirigyszövet állapotának nyomon követésére.
2. Amennyiben az anti-Tg antitestszintek emelkednek, vagy anti-Tg-negativitást követően antitestpozitivitás jelenik meg, határozottabb gyanú merül fel progresszív vagy recidív betegség irányában, ezért általában agresszívabb képalkotó stratégia szükséges. A gyakorlat általában hasonló a Tg-emelkedés eseteihez, amikor általában nyaki ultrahangvizsgálat, CT-vizsgálat vagy PET CT-vizsgálat történik, a betegség stádiumától, a korábbi képalkotó vizsgálatoktól, a gyengén differenciált jelleg meglététől vagy hiányától, illetve egyéb jellemzőktől függően.
3. Olyan esetekben, amikor az anti-Tg antitestek szintje csökkenés után platót mutat, nem világos, hogy ez összefüggésben áll-e a reziduális benignus pajzsmirigyszövettel vagy a pajzsmirigyrákkal, illetve az immunválasszal. A klinikai szituációtól függően az 1. vagy 2. pontban leírt eljárás követendő. Fontos, hogy huzamosabb ideig történjen meg a stabil anti-Tg antitestszintek monitorozása annak igazolására, hogy nem következik be változás.
4. Amennyiben a beteg az anti-Tg antitestek hiánya és a nem detektálható Tg-szintek alapján biokémiailag betegségmentesnek tekinthető, de a képalkotó vizsgálatok alapján betegség gyanítható vagy igazolható, több eshetőség is kínálkozik: pontatlan Tg-meghatározás; a tumor Tg-t termel, mely a teszttel nem mutatható ki; illetve a tumor nem expresszál vagy szekretál Tg-t. Ilyen esetekben hasznos lehet a tumor immunfestése Tg kimutatására.
5. Ha a betegnél nem mutatkoznak klinikai vagy radiológiai betegség jelei, a Tg-szintek azonban nem normálisak és TSH-stimuláció hatására nem emelkednek, felmerül a Tg elleni heterofil antitestek lehetősége. Ez direkt módon mérhető vagy értékelhető a Tg-minták sorozatos hígításával.
6. Amennyiben az egyik teszt anti-Tg antitestre negatív, a másik viszont pozitív, mindkét eredményt ismételt vizsgálattal kell megerősíteni. Ha nem egyértelmű, hogy valódi anti-Tg antitest-pozitivitás áll-e fenn, az általános megközelítés hasonló, mint anti-Tg-pozitív esetekben, ahol nagyobb mértékben hagyatkozunk a képalkotó vizsgálatok eredményeire.
Összefoglalás
Emelkedett anti-Tg-szintek esetén a betegeket más pajzsmirigyrákos betegekhez hasonlóan kell kezelni, melynek során a klinikai és patológiai paramétereket kell szem előtt tartani. Amennyiben a patológiai stádium és más jellemzők alapján radioaktív jódkezelés javallt, akár több év is eltelhet addig, míg az anti-Tg antitestek kimutathatatlan szintre csökkennek. I-131-gyel nem kezelt, kis kockázatú DTC-ben nyomon kell követni az antitestszintek alakulását, és a változások függvényében dönteni képalkotó vizsgálatok végzéséről. Lehetőség szerint konzisztens anti-Tg antitestvizsgálatokra kell törekedni, hogy az eredmények összevethetők legyenek egymással. A klinikusoknak azzal is tisztában kell lenniük, hogy előfordulhat, hogy az egyik teszt nem mutatja ki az anti-Tg antitesteket, így diszkrepancia lehet a betegség klinikai jelei, illetve a nem detektálható Tg- és anti-Tg antitestszintek között. Az emelkedő anti-Tg-szint a betegség progressziójára hívhatja fel a figyelmet, ezért további kivizsgálást igényel. A csökkenő szintek kisebb tumorterhelést tükrözhetnek, az állandó szinten stagnáló értékek − a klinikai szituációtól függően − képalkotó vizsgálatokat tehetnek szükségessé. Egyelőre nem tisztázott, mi a legmegfelelőbb képalkotó módszer, ezért további adatgyűjtés szükséges a témában. Amennyiben a recidív vagy reziduális betegség lokalizált, kezelés vagy aktív surveillance szükséges – hasonlóan a más pajzsmirigyrákos betegeknél alkalmazott gyakorlathoz.
