A Clostridium difficile-fertőzések korszerű terápiája
A Clostridium difficile az antibiotikum-használattal összefüggő hasmenések leggyakoribb kórokozója. Szinte mindegyik antibiotikummal kapcsolatosan leírtak már Clostridium difficile okozta infekciót, azonban leggyakrabban fluorokinolon, amoxicillin-klavulánsav, cefalosporinok, clindamycin szerepelnek az anamnézisben. A tünetmentes hordozástól a súlyos, életet veszélyeztető pseudomembranosus colitisig bármilyen megjelenési formájára számíthatunk. A recidívák magas aránya miatt nagy dilemmát jelent a betegek gyógyításában.
A Clostridium difficile-infekció(CDI) előfordulási gyakorisága az utóbbi időben jelentős növekedést mutat. Magyarországon az első esethalmozódások 2010-ben jelentek meg, és ma már járványszerű, komoly epidemiológiai nehézséget okoznak az egészségügyi ellátórendszernek.
A C. difficile Gram-pozitív, spóraképző, mozgó, obligát anaerob pálca. A környezetben széles körben megtalálható, különböző mértékben kolonizálja az állatok és az emberek béltraktusát. A törzsek közel 75%-át patogén törzsek teszik ki, amelyek többsége két toxint termel, az enterotoxikus aktivitású A és a citotoxikus aktivitású B toxint. Epidemiológiai szempontból kiemelt jelentőségű a 027 ribotípus, mivel ez a törzs 16-szor több toxin A-t és 23-szor több toxin B-t képes termelni. Sporulációjuk fokozott, és az antibiotikum-rezisztenciájuk is nagyobb arányú. Metronidazolrezisztenciát Magyarországon még nem regisztráltak.
Klinikai tünetek
Ismeretlen lappangási idő után (jellemzően 6–8 héten belül) kezdődnek a klinikai tünetek: profúz, gyakori (több mint a napi 10–15 alkalom) vizes, zöldes vagy sárgás színű, bűzös, esetenként véres-nyákos hasmenés, illetve görcsös hasfájás, haspuffadás, hasi nyomásérzékenység, étvágytalanság, hányinger. A legtöbb betegnél jelentkezik láz is, ami a 40 C-fokot is meghaladhatja. A leukocytosis gyakori, időnként leukemoid reakció látható, ami a súlyos CDI gyanúját veti fel.
A súlyos CDI-t meghatározó kritériumok az alábbiak:
- >38 °C láz, hidegrázás,
- hemodinamikai instabilitás vagy szeptikus sokk jelei,
- peritonitis tünetei, csökkent bélhangok, hasi nyomásérzékenység,
- ileus jelei, hányás, bélmozgások hiánya,
- emelkedett fehérvérsejtszám >15 G/l,
- balra tolt vérkép, >20% éretlen neutrophil,
- a szérumkreatinin-szint emelkedése (>50% a kiindulási értékhez képest),
- hypoproteinaemia, anaemia,
- emelkedett szérumlaktátszint,
- kolonoszkópiával igazolt pseudomembranosus colitis,
- képalkotó vizsgálattal igazolt bélfali megvastagodás, a bélfal körüli zsírszövet megvastagodása, vagy más okkal nem magyarázható ascites,
- röntgenvizsgálattal igazolt vastagbéltágulat (>6 cm).
A fertőzés forrása, terjedése
A fertőzés forrása a tünetes beteg, illetve a tünetmentes hordozó személy. Ribotipizálással végzett vizsgálatok igazolták, hogy nem feltétlenül a tünetes beteg a következő clostridiumfertőzés forrása. Angliában a két éven keresztül zajló vizsgálatban ribotipizálták a székletből izolált C. difficile-törzseket, és azt találták, hogy a kórházban ápolt beteg gyakran otthonról hozza a fertőzést. Ilyenkor a saját, rezidens, hozott kórokozó idézi elő a betegséget, és nem a már ismerten fertőzött, szomszéd betegtől származik.
A tünetes esetek közvetlen környezetében a fertőzés kockázata 12%-ra tehető. A tünetmentes hordozás csecsemőkben egyes adatok szerint akár 80% is lehet, ami a kor előrehaladtával csökken, de hospitalizált felnőttek esetében ez 20–50% is lehet. A tünetmentes hordozók a fertőzés terjesztésében magas kockázatot jelentenek, ennek ellenére kezelésük nem ajánlott. Egy vizsgálat szerint a tünetmentes hordozók antibiotikum-terápiája fokozza a fertőzőképes spórák ürülését és az ürített spórák mennyiségét, ugyanakkor csökkenti a bélflóra diverzitását és a bakteriális kolonizációs rezisztenciát. Továbbá immunszupprimált betegekben súlyos, gyakran halálos kimenetelű CDI kialakulását eredményezheti.
Minden tárgy, eszköz vagy anyag, ami a széklettel szennyeződhetett, szóba jöhet a Clostridium difficile-spórák terjesztőjeként. A spórák gyakran az ápolószemélyzet kezével kerülnek át egyik betegről a másikra.
Kockázati tényezők:
- 65 év feletti életkor,
- antibiotikum szedése,
- tartós kórházi kezelés vagy idősotthonban történő ápolás,
- immunszuppresszió (szervtranszplantáció, kemoterápia),
- súlyos alapbetegség (IBD, diabetes mellitus, daganatos betegségek, krónikus máj- vagy vesebetegség),
- sebészeti beavatkozás (hasi műtét, szondatáplálás, endoszkópia),
- savcsökkentő kezelés (protonpumpagátló, H2-receptor-blokkoló),
- korábbi C. difficile-fertőzés,
- toxin A ellenanyag alacsony szintje.
Diagnosztika és kezelés
Gyors diagnosztikát jelent az A és B toxin jelenlétének kimutatása, ugyanakkor a járványügyi szempontból fontos tipizáláshoz elengedhetetlen az izolátumok kitenyésztése és a toxintermelés meghatározása is.
A CDI kezelésénél el kell különíteni az enyhe megbetegedést okozó fertőzéseket a súlyos formában, esetleg fulminánsan zajló megbetegedésektől. A kezelés alatt néhány alapelv betartása általános érvényű. Az antibiotikum-terápiában Magyarországon az EPINFO-ban megjelent módszertani levél irányelvei a mérvadók.
- Amennyiben lehetséges, a kiváltó antibiotikum elhagyása javasolt.
- Enyhe-közepes súlyosságú megbetegedés esetén 3×500 mg metronidazol orálisan, 10 napig. Metronidazolkezelésre 3–5 napon belül nem reagáló, laboratóriumi vizsgálattal bizonyítottan pozitív esetekben 4×125 mg per os vancomycin javasolt.
- Ha a per os kezelés nem lehetséges, nem súlyos esetben 3×500 mg iv. metronidazol adandó 10 napon át.
- Súlyos esetekben a szupportív terápia a specifikus terápiához hasonlóan kiemelt jelentőségű.
- Súlyos esetben 4×125 mg vancomycin orálisan, 10 napig (ebben az esetben a kezelés azonnal, empirikusan indítandó).
- Ileus, toxikus megacolon tüneteinél 3×500 mg iv. metronidazol 10 napig + vancomycin 4×125 mg gyomorszondán át, továbbá beöntés formájában 2-4×500 mg vancomycin 100 ml sóoldatban feloldva.
- Ileus, toxikus megacolon, perforáció tüneteinél sebészi konzultáció szükséges, colectomia megfontolandó.
Recidíva kezelése
- Első alkalommal, amennyiben a tünetek megegyeznek a megelőzően lezajlott betegséggel, a korábban eredményes kezelés adható.
- Ismételt visszaesésnél 4×125 mg vancomycin adandó 10 napig, majd fokozatos csökkentéssel 2 hét alatt kell elhagyni a kezelést, vagy a vancomycint intermittálva kell adni (pl. napi 125 mg háromnaponta), 3 héten át.
- A fenti esetekben a vancomycin 2×100 mg orális teicoplaninnal helyettesíthető.
- Többszörös recidíva esetén 2×1 fidaxomycin adása jó alternatíva, elterjedésének azonban az ára szab határt.
- Probiotikumok a kezelésben nem bizonyultak hatékonynak.
- Súlyos esetekben tigecyclin (kevés irodalmi adat áll rendelkezésre), illetve immunglobulin adása mérlegelendő.
- A rifaximin egyes klinikai vizsgálatok szerint hatékonynak bizonyult, de alkalmazásakor rezisztencia gyors kialakulásával kell számolni.
- Az antibiotikum-terápia sikertelensége, illetve második recidíva után szóba jön a székletmikrobióta-transzplantáció, amely után a gyógyulási arány messze meghaladja az antibiotikum-terápia gyógyulási arányát.
A fel nem szívódó antibiotikumok dózisának emelése nem eredményez hatékonyabb terápiát, ugyanis a bél lumenében lévő antibiotikum-koncentráció elégséges a bactericid hatás kifejtéséhez.
A terápia szempontjából egyre inkább az a nézet kerül előtérbe, hogy a terápiát az előírt időben fel kell függeszteni, azaz a hosszan tartó clostridium elleni kezelést nem javasolják. Ennek oka a colon mikroflórájának védelme. Amennyiben tartósan alkalmazunk antibiotikumot, legyen az C. difficile miatt, a colon mikroflórája károsodik, nem alakul ki a kolonizációs rezisztencia, és a beteg hasmenése már a dysbacteriosis miatt folytatódik.
Izolációs intézkedések
A nozokomiális fertőzések vagy járványok kialakulásának megelőzése érdekében az izolációs intézkedések, a megfelelő infekciókontroll és antibiotikum-politika alkalmazása elengedhetetlen. Nagyon fontos a korai diagnózis, de a tünetmentes egyén székletének vizsgálatára, illetve felszabadító vizsgálatra nincs szükség. A beteget a betegség keletkezési helyén kell izolálni, nincs indikációja az infektológiai profilú osztályra való áthelyezésnek. Amennyiben egyágyas izoláció nem oldható meg, akkor a kohorszizoláció is elfogadott.
A kontaktok székletvizsgálata fölösleges. Az izolációt a CDI megszűnését és normális széklet megjelenését követő 48 óra múlva fel lehet oldani. A CDI-ből gyógyult beteg átadása-átvétele nem köthető negatív székleteredményhez.
A spórák terjedésének megakadályozása érdekében nagyon fontos a kézhigiéné. Az alkoholos fertőtlenítők nem rendelkeznek sporocid hatással, ezért szappanos kézmosás szükséges, illetve a környezet sporocid hatású fertőtlenítővel való fertőtlenítése.
A prevenció szempontjából nagyon fontos a megfelelő antibiotikum-politika alkalmazása, a szükségtelen, illetve az elnyújtott antibiotikum-terápiák megszüntetése.
