A bélflóra antibiotikumokkal történő manipulációjának hatása az elhízott gazdaszervezet anyagcseréjére

Egyre több bizonyíték szól amellett, hogy a bélflóra összetétele kiemelkedő szerepet játszik a testsúly szabályozásában és a 2-es típusú diabetes mellitus (T2DM) kialakulásában. A bélben élő mikroorganizmusok szabályozzák az energianyerést az egyébként emészthetetlen szénhidrátokból, meghatározzák a bél epiteliális rétegének integritását, valamint befolyásolják a gazdaszervezet anyagcseréjében részt vevő többféle szignálmolekula termelődését és felszívódását. Több vizsgálatban is kimutatták, hogy mikróbamentes egerek védettek az étrend által indukált elhízással, a low grade gyulladással és a glükózintoleranciával szemben, a hagyományosan nevelt állatokkal összehasonlítva. Ezen túlmenően bebizonyosodott, hogy a mikróbák széklettranszplantációval történő átvitele alkalmas a testsúly és az inzulinérzékenység befolyásolására állatkísérletekben és embereknél egyaránt.

Mindent egybevetve, a fenti adatok azt jelzik, hogy a bélflóra módosítása ígéretes módszer lehet az obezitással összefüggő metabolikus zavarok kezelésében.

A bél mikroflórája többek között prebiotikumokkal, probiotikumokkal és antibiotikumokkal befolyásolható, ezáltal megváltoztatva a mikrobiális gének jelenlétét és expresszióját, valamint az ebből származó metabolitok, például az epesavak (BA, bile acid) és a rövid láncú zsírsavak (SCFA, short-chain fatty acid) szintjét. Különösen az antibiotikumok alkalmazása társul fokozott metabolikus zavarokkal, különösen akkor, ha az expozíció fiatal életkorban történik. Hangsúlyozni kell, hogy ezek a megállapítások elsődlegesen olyan állatkísérletekből származnak, melyekben a kísérleti állatokat antibiotikumok kombinációjával exponálták 2−20 héten keresztül. Nemrégiben bizonyítást nyert, hogy elhízott egyének kis csoportjában az antibiotikumok javították a perifériás inzulinszenzitivitást. Mindazonáltal az említett vizsgálat kapcsán csak viszonylag csekély hatásokról számoltak be, és − ami még ennél is fontosabb − a vizsgálatban nem alkalmaztak placebokontrollt. Mindezek fényében jól kontrollált, nagy humán vizsgálatokban szükséges elemezni a bélflóra módosításának és a háttérben álló mechanizmusoknak a hatásait a gazdaszervezet anyagcseréjére, ilyen jellegű adatokkal ugyanis jelenleg még nem rendelkezünk.

A most bemutatott randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban arra keresték a választ, hogy a 7 napon át alkalmazott széles vagy szűk spektrumú antibiotikumterápia miként befolyásolja a bél baktériumflórájának összetételét, a szövetspecifikus inzulinszenzitivitást, az energiatermelést, a szubsztrátoxidációt, a széklet és a plazma BA- és SCFA-koncentrációit, a bélfal permeabilitását, a hasi szubkután adipocyták méretét, valamint a szisztémás low grade gyulladást kóros glükózhomeosztázissal rendelkező elhízott férfiaknál. Ezen túlmenően az antibiotikumterápia befejezése után 8 héttel ismét meghatározták a bélflóra összetételét, a teljes test inzulinszenzitivitását (HOMA-IR), a széklet energiatartalmát és az adipocyták méretét.

Betegek és módszerek

A vizsgálatban 51 elhízott, prediabéteszes férfi vett részt. Véletlen besorolás alapján 7 napon át amoxicillint, vancomycint vagy placebót adagoltak a résztvevők számára.

Eredmények

Vancomycin adása mellett csökkent a bakteriális diverzitás, valamint a SCFA- és BA-metabolizmusban részt vevő Firmicutes száma, ezzel egyidejűleg megváltoztak a plazma és/vagy a széklet metabolitkoncentrációi. Az amoxicillinről ugyanakkor már nem mondható el ugyanez. Az adipózus szövetben az oxidatív utak génexpressziójának antibiotikumok általi upregulációja volt megfigyelhető, miközben az immunasszociált utakat a vancomycin downregulálta. Az antibiotikumok nem befolyásolták a szövetspecifikus inzulinszenzitivitást, az energia/szubsztrát metabolizmust, a hormonok és metabolitok posztprandiális koncentrációit, a szisztémás gyulladást, a bélfal permeabilitását és az adipocyták méretét. Fontos megfigyelés volt, hogy az energiatartalom, az adipocyták mérete és a teljes test inzulinszenzitivitása a 8 hetes utánkövetés során nem változott annak ellenére sem, hogy a bélflóra összetétele továbbra is jelentősen megváltozott, ami arra utal, hogy a 7 napos antibiotikumkúra nem interferál számottevően a felnőtt bélflórával, illetve nem befolyásolja klinikailag releváns mértékben az elhízott felnőtt személyek metabolikus állapotát.

Következtetések és összefoglalás

Jelen vizsgálat azt igazolta, hogy 7 napos vancomycin-kúra hatására jelentősen megváltozott a mikróbák diverzitása és összetétele, melyhez társulva csökkent a bélben a primer epesavak szekunder epesavakká történő konverziója, valamint a SCFA-k termelődése. Fontos megjegyezni, hogy ezek a változások nem nyilvánultak meg szignifikáns hatásokban a perifériás, hepatikus és zsírszöveti inzulinszenzitivitás, az energia- és szubsztrátmetabolizmus, továbbá a szisztémás low grade gyulladás szempontjából közvetlenül a kezelést követően. Ezen túlmenően nem mutatkozott klinikailag releváns hatás az energiatermelésre, a hasi szubkután adipocyták méretére és a teljes test inzulinszenzitivitására (HOMA-IR) a 8 hetes utánkövetés során.

A vancomycinnel szemben a zamoxicillin hatástalannak bizonyult a bél mikrobiális összetételére, illetve a metabolikus és gyulladásos paraméterekre.

Mindent egybevetve, a most bemutatott vizsgálat arra utal, hogy a felnőtt bélflóra mikróbái és az antibiotikumok közötti interferencia sem rövid (7 nap), sem pedig hosszú távon (8 hét) nem gyakorol klinikailag releváns hatásokat a vizsgálatban mért metabolikus paraméterekre. Ez ellentmond számos korábbi állatkísérletes adatnak és ismét arra hívja fel a figyelmet, hogy a rágcsálókon tett megfigyelések nem feltétlenül extrapolálhatók humán viszonyokra. Meg kell azt is jegyezni, hogy a jelen vizsgálat alapján nem zárható ki az, hogy a bélflóra manipulációja fontos szerepet játszhat a gazdaszervezet metabolizmusának módosításában. Ezt további prospektív, hosszú távú (diétás, prebiotikus és/vagy probiotikus) vizsgálatok során kell pontosabban tisztázni.

Forrás: Reijnders D, et al. Effects of gut microbiota manipulation by antibiotics on host metabolism in obese humans: A randomized double-blind placebo-controlled trial. Cell Metabolism. 2016;24:63−74.