hirdetés
2019. szeptember. 22., vasárnap - Móric.

A személyre szabott onkológia biomarkerei: a legújabb előrelépések, és a jövő kihívásai

Az előrehaladott rákban szenvedő betegek kezelési standardja az empirikus terápia felől a biomarker-vezette, a tumor molekuláris profilján alapuló célzott terápia irányába mozdult el. A genotipizálási technikák nagymértékű fejlődése ma már lehetővé teszi az egyes betegek rákgenomjának gyors és átfogó elemzését, akár nagyon kisméretű biopsziás anyagból is. A diagnosztikus biomarkerek segítenek a beteg számára legjobb célzott terápiák kiválasztásában.

hirdetés

A személyre szabott terápia megváltoztatta a paradigmákat az onkológiában. A kezelés ma már a molekuláris karcinogenezis, a farmakogenetika, és a kemoterápiára adott válasz egyéni különbségei mögött álló genetikai eltérések jobb megértésén alapul. Ez megváltoztatta egyes előrehaladott rákok kezelésének a lehetőségeit is. Az onkológiában használt biomarkerek több csoportra oszthatók. Ez alapján beszélhetünk diagnosztikus, prognosztikai, kezelési és prevenciós biomarkerekről. A diagnosztikus, vagy más néven prediktív biomarkerek a tumor kialakulásában és proliferációjában érintett molekuláris útvonalak és mutációk alapján azonosíthatók, és segítséget nyújtanak a terápia optimalizálásában mivel információkat szolgáltatnak egy bizonyos terápiára adott válasz valószínűségéről. A prognosztikai biomarkerek szomatikus csíravonal mutációkat, a DNS metiláció elváltozásait, emelkedett mikroRNS szinteket, és a vérben keringő tumorsejteket azonosítják. A kezelési, és prevenciós biomarkerek segítségével vezérelhető az individuális kezelés, a különböző kimeneteli kockázattal rendelkező betegek azonosításával.

A krónikus myeloid leukémia (CML) volt az első humán malignus megbetegedés, amelyben kromoszóma rendellenességet azonosítottak. A CML-re jellemző a t(9;22)(q34;q11) reciprok transzlokáció, ami BCR-A1 génfúziót eredményez a 22-es kromoszómán. A CML-t a BCR/ABL1 fúziós protein okozza, amely tirozin kináz (TK) aktivitást mutat. Bár a tirozin kináz gátló (TKI) kezelés CML-ben általában eredményes, a CML őssejtek rezisztensnek mutatkoztak a TKI kezeléssel szemben.

A nemzetközi irányelvek szerint Philadelphia kromoszóma + (Ph+) CML esetén az első vonalban alkalmazandó kezelés egy BCR-ABL TKI. Jelenleg öt TKI érhető el a Ph+ CML kezelésére, első vonalban az imatinib, a dasatinib, és a nilotinib, második vonalban a bosutinib és a ponatinib. Az imatinib sikeres alkalmazásával, amellyel hosszú távú citogén választ lehetett elérni CML-ben, a figyelem most a molekuláris válasz felé irányul, amit a BCL-ABL transzkript szintek csökkenésével mérnek (a BCR-ABL1 mRNS szintje mutatja a terápiás választ, a BCR-ABL1 domén szekvenálásával kimutathatók a TKI-rezisztens mutációk).

Az utóbbi években a vastagbélrák miatti mortalitás csökkenő tendenciát mutatott, ami jelentős mértékben a korai felfedezésnek köszönhető, amiben nagy szerepe van egyes prediktív, és prognosztikus biomarkereknek. Ezek közül ötnek tulajdonítanak egyre nagyobb jelentőséget: az EGFR génexpressziónak, a K-ras G13D génmutációnak, a B-raf V600E génmutációnak, a dihidropirimidin dehidrogenáz (DPD) elégtelenségnek, valamint az UGT 1A1 I genotipizálásnak.

A humán kolorektális rákok (CRC) mintegy 70%-a esetén figyelhető meg EGFR expresszió. Az EGFR-ellenes monoklonális antitestek, mint a cetuximab és a panitumumab kompetitíven gátolják az EGFR működését, és azt találták, hogy a cetuximab meghosszabbítja a túlélést CRC-ben, különösen kemoterápiával kombinációban.

A K-ras az egyetlen megalapozott prediktív biomarker CRC-ben, az EGFR-ellenes monoklonális antitest kezelés esetén. A colorectalis rákokmintegy 40%-a hordoz K-ras mutációt a 12,13, és 61-es kodonokban, ami a monoklonális antitestekkel (cetuximab, panitumumab) szembeni rezisztenciát jelez.

A B-raf mutációk a CRC esetek 35-45%-ában vannak jelen, és a rossz prognózis biomarkerének tekintik elsővonalbeli CRC terápiában részesülő betegek esetén.

A DPD a fluorouracil, egy gyakran használt kemoterápiás szer, katabolizmusának fő enzimje. Az átlagpopuláció 3-5%-ának van legalább részleges DPD-deficienciája. Ezeknél a betegeknél fluorouracil kezelés esetén súlyos, akár fatális mellékhatások léphetnek fel.

Az UGT1A1 I az az enzim, amely az irinotekánt metabolizálja, de a prognosztikai értéke még nem került pontosításra.

Emlőrák esetén az ösztrogén receptor (ER), a progeszteron receptor (PR), és HER2 (Erb-B2) génexpresszió prediktív, és prognosztikus biomarker is egyben. A Dx (21-gén RT-pcR) expresszió egy prognosztikai, míg a CYP2D6 génexpresszió egy prediktív biomarker.

Az ER-pozitív státus a betegségmentes túlélés legjobb prediktív értékkel rendelkező biomarkere. A PR pozitivitás funkcionálisan érintetlen ösztrogén útvonali választ jelez, és prognosztikus értéke van a tamoxifen kezelést illetően. A magas ER, és PR expresszió prediktív értékű a hormonkezelés hatásosságára nézve. Az ER és PR státus viszont változhat a betegség lefolyása során.

Az invazív emlőrákok 15-25%-a esetén a HER2 protein fokozott expressziója figyelhető meg, ami a trastuzumab (egy HER2-ellenes monoklonális antitest) kezelésre adott pozitív válasz előrejelzője. A HER2 receptor mind intra-, mind extracelluláris doménjének a blokkolása trastuzumabbal és lapatinibbel javítja a betegségmentes túlélést, és a betegség kontrollját. Továbbá, evidenciák vannak arra nézve, hogy a HER2-pozitív emlőrákban szenvedő betegek esetén gyakran hatásos a topoizomeráz II gátló kemoterápia (doxorubicin, és epirubicin).

Nem-kissejtes tüdőrák (NSCLC) esetén négy biomarkert tartanak jelenleg fontosnak: az EGFR, ERCC, RRM 1 génexpressziót, valamint a K-ras génmutációt. Az előrehaladott NSCLC betegek kezelése az utóbbi években egyre inkább a biomarker-vezérelte terápiás algoritmusok irányába haladt. Az EGFR egy széleskörűen alkalmazott terápiás célpont NSCLC-ben is. Vannak olyan mutációk, amelyek jellemzőek az NSCLC-re, és amelyek aktiválják az EGFR-t, mint a 19-es exon ,és a 21-es exon 21 L585R pontmutációja. Jelenleg két irreverzibilis EGFR-gátló TKI van engedélyezve az NSCLC kezelésére, a gefitinib, és az erlotinib, amelyekkel szignifikánsan hosszabb betegségmentes túlélés, magasabb válaszadási arány, kevesebb toxikus mellékhatás, és jobb életminőség volt elérhető, mint a hagyományos kemoterápiával.

Melanomában a genetikai eltérések, és a melanoma progresszióját befolyásoló biomarkerek felfedezése szintén egy sor célzott terápia kifejlesztéséhez vezetett. A vemurafenib és a dabrafenib a BRAF jelátviteli molekula mutálódott V600 kodonját veszi célba, amely a RAS/RAF/MEK/ERK útvonal egyik fontos effektora. Ez a mutáció a melanomás esetek több mint 50%-ában van jelen. A trametinib a downstream MAPK kinázokat célozza meg. Ezek, a BRAF driver gént megcélzó kezelések tumor regressziót váltottak ki az előrehaladott melanomás esetek több mint 50%-ában.

A biomarker alapú, személyre szabott onkológiai kezelés  célja, hogy a tumor genotípusának , és a genetikai profilja alapján szülessenek terápiás döntések. Ez a terápiás megközelítés ígéretes, mivel egyértelműen javítja a kezelések eredményességét, ami az objektíven mérhető klinikai végpontok, mint a válaszadási aránynak, a túlélésnek, és a kezelés biztonságosságának a javulása kísér . A rákképződés molekuláris alapjainak jobb megértése átszabja a tumorok kezelésének alapelveit. A betegeket egyre inkább célzott terápiákkal kezelik, a tumorban talált genetikai elváltozások alapján. Ez az új paradigma azonban új kihívásokat is hozott, például még nem világos, hogy a genetikai elváltozások miként kötődnek a rák progressziójához. Ennek ellenére, a biomarkerek azonosításának a terén tett előrelépések nagyon ígéretesek az előrehaladott rákos megbetegedések kezelésének javítása szempontjából.

 

Forrás: Kalia M. Biomarkers for personalized oncology: recent advances and future challenges. Metabolism. 2015 Mar;64(3 Suppl 1):S16-21. doi: 10.1016/j.metabol.2014.10.027. Epub 2014 Oct 30.

 

dr. Bedő Csaba
a szerző cikkei

hirdetés

cimkék

Olvasói vélemény: 0,0 / 10
Értékelés:
A cikk értékeléséhez, kérjük először jelentkezzen be!

A háziorvostan rovat szerkesztői

Háziorvos rovat szerkesztői

Aktuális rovatszerkesztő


 

 

 

Dr. Patócs Attila

egyetemi docens

Semmelweis Egyetem Laboratóriumi Medicina Intézet

Szakmai önléletrajz

Mondhattok bármit, hogy ki miért landolt az akut betegellátásban, vagy akár a sürgősségi betegellátásban, de a választ mindannyian tudjuk: A Vészhelyzet című tévésorozat sodorta a mi generációnk tekintélyes részét erre a pályára.

Hús  //  Alimento

Kedves növényevő embertársaink rendszeresen felhívják a figyelmemet arra a tényre, hogy a WHO szerint a húsevés a mindmeghalás egyik fontos oka, nevezetesen is rákot kelt.