hirdetés
2019. december. 14., szombat - Szilárda.

A személyre szabott onkológia biomarkerei: a legújabb előrelépések, és a jövő kihívásai

Az előrehaladott rákban szenvedő betegek kezelési standardja az empirikus terápia felől a biomarker-vezette, a tumor molekuláris profilján alapuló célzott terápia irányába mozdult el. A genotipizálási technikák nagymértékű fejlődése ma már lehetővé teszi az egyes betegek rákgenomjának gyors és átfogó elemzését, akár nagyon kisméretű biopsziás anyagból is. A diagnosztikus biomarkerek segítenek a beteg számára legjobb célzott terápiák kiválasztásában.

hirdetés

A személyre szabott terápia megváltoztatta a paradigmákat az onkológiában. A kezelés ma már a molekuláris karcinogenezis, a farmakogenetika, és a kemoterápiára adott válasz egyéni különbségei mögött álló genetikai eltérések jobb megértésén alapul. Ez megváltoztatta egyes előrehaladott rákok kezelésének a lehetőségeit is. Az onkológiában használt biomarkerek több csoportra oszthatók. Ez alapján beszélhetünk diagnosztikus, prognosztikai, kezelési és prevenciós biomarkerekről. A diagnosztikus, vagy más néven prediktív biomarkerek a tumor kialakulásában és proliferációjában érintett molekuláris útvonalak és mutációk alapján azonosíthatók, és segítséget nyújtanak a terápia optimalizálásában mivel információkat szolgáltatnak egy bizonyos terápiára adott válasz valószínűségéről. A prognosztikai biomarkerek szomatikus csíravonal mutációkat, a DNS metiláció elváltozásait, emelkedett mikroRNS szinteket, és a vérben keringő tumorsejteket azonosítják. A kezelési, és prevenciós biomarkerek segítségével vezérelhető az individuális kezelés, a különböző kimeneteli kockázattal rendelkező betegek azonosításával.

A krónikus myeloid leukémia (CML) volt az első humán malignus megbetegedés, amelyben kromoszóma rendellenességet azonosítottak. A CML-re jellemző a t(9;22)(q34;q11) reciprok transzlokáció, ami BCR-A1 génfúziót eredményez a 22-es kromoszómán. A CML-t a BCR/ABL1 fúziós protein okozza, amely tirozin kináz (TK) aktivitást mutat. Bár a tirozin kináz gátló (TKI) kezelés CML-ben általában eredményes, a CML őssejtek rezisztensnek mutatkoztak a TKI kezeléssel szemben.

A nemzetközi irányelvek szerint Philadelphia kromoszóma + (Ph+) CML esetén az első vonalban alkalmazandó kezelés egy BCR-ABL TKI. Jelenleg öt TKI érhető el a Ph+ CML kezelésére, első vonalban az imatinib, a dasatinib, és a nilotinib, második vonalban a bosutinib és a ponatinib. Az imatinib sikeres alkalmazásával, amellyel hosszú távú citogén választ lehetett elérni CML-ben, a figyelem most a molekuláris válasz felé irányul, amit a BCL-ABL transzkript szintek csökkenésével mérnek (a BCR-ABL1 mRNS szintje mutatja a terápiás választ, a BCR-ABL1 domén szekvenálásával kimutathatók a TKI-rezisztens mutációk).

Az utóbbi években a vastagbélrák miatti mortalitás csökkenő tendenciát mutatott, ami jelentős mértékben a korai felfedezésnek köszönhető, amiben nagy szerepe van egyes prediktív, és prognosztikus biomarkereknek. Ezek közül ötnek tulajdonítanak egyre nagyobb jelentőséget: az EGFR génexpressziónak, a K-ras G13D génmutációnak, a B-raf V600E génmutációnak, a dihidropirimidin dehidrogenáz (DPD) elégtelenségnek, valamint az UGT 1A1 I genotipizálásnak.

A humán kolorektális rákok (CRC) mintegy 70%-a esetén figyelhető meg EGFR expresszió. Az EGFR-ellenes monoklonális antitestek, mint a cetuximab és a panitumumab kompetitíven gátolják az EGFR működését, és azt találták, hogy a cetuximab meghosszabbítja a túlélést CRC-ben, különösen kemoterápiával kombinációban.

A K-ras az egyetlen megalapozott prediktív biomarker CRC-ben, az EGFR-ellenes monoklonális antitest kezelés esetén. A colorectalis rákokmintegy 40%-a hordoz K-ras mutációt a 12,13, és 61-es kodonokban, ami a monoklonális antitestekkel (cetuximab, panitumumab) szembeni rezisztenciát jelez.

A B-raf mutációk a CRC esetek 35-45%-ában vannak jelen, és a rossz prognózis biomarkerének tekintik elsővonalbeli CRC terápiában részesülő betegek esetén.

A DPD a fluorouracil, egy gyakran használt kemoterápiás szer, katabolizmusának fő enzimje. Az átlagpopuláció 3-5%-ának van legalább részleges DPD-deficienciája. Ezeknél a betegeknél fluorouracil kezelés esetén súlyos, akár fatális mellékhatások léphetnek fel.

Az UGT1A1 I az az enzim, amely az irinotekánt metabolizálja, de a prognosztikai értéke még nem került pontosításra.

Emlőrák esetén az ösztrogén receptor (ER), a progeszteron receptor (PR), és HER2 (Erb-B2) génexpresszió prediktív, és prognosztikus biomarker is egyben. A Dx (21-gén RT-pcR) expresszió egy prognosztikai, míg a CYP2D6 génexpresszió egy prediktív biomarker.

Az ER-pozitív státus a betegségmentes túlélés legjobb prediktív értékkel rendelkező biomarkere. A PR pozitivitás funkcionálisan érintetlen ösztrogén útvonali választ jelez, és prognosztikus értéke van a tamoxifen kezelést illetően. A magas ER, és PR expresszió prediktív értékű a hormonkezelés hatásosságára nézve. Az ER és PR státus viszont változhat a betegség lefolyása során.

Az invazív emlőrákok 15-25%-a esetén a HER2 protein fokozott expressziója figyelhető meg, ami a trastuzumab (egy HER2-ellenes monoklonális antitest) kezelésre adott pozitív válasz előrejelzője. A HER2 receptor mind intra-, mind extracelluláris doménjének a blokkolása trastuzumabbal és lapatinibbel javítja a betegségmentes túlélést, és a betegség kontrollját. Továbbá, evidenciák vannak arra nézve, hogy a HER2-pozitív emlőrákban szenvedő betegek esetén gyakran hatásos a topoizomeráz II gátló kemoterápia (doxorubicin, és epirubicin).

Nem-kissejtes tüdőrák (NSCLC) esetén négy biomarkert tartanak jelenleg fontosnak: az EGFR, ERCC, RRM 1 génexpressziót, valamint a K-ras génmutációt. Az előrehaladott NSCLC betegek kezelése az utóbbi években egyre inkább a biomarker-vezérelte terápiás algoritmusok irányába haladt. Az EGFR egy széleskörűen alkalmazott terápiás célpont NSCLC-ben is. Vannak olyan mutációk, amelyek jellemzőek az NSCLC-re, és amelyek aktiválják az EGFR-t, mint a 19-es exon ,és a 21-es exon 21 L585R pontmutációja. Jelenleg két irreverzibilis EGFR-gátló TKI van engedélyezve az NSCLC kezelésére, a gefitinib, és az erlotinib, amelyekkel szignifikánsan hosszabb betegségmentes túlélés, magasabb válaszadási arány, kevesebb toxikus mellékhatás, és jobb életminőség volt elérhető, mint a hagyományos kemoterápiával.

Melanomában a genetikai eltérések, és a melanoma progresszióját befolyásoló biomarkerek felfedezése szintén egy sor célzott terápia kifejlesztéséhez vezetett. A vemurafenib és a dabrafenib a BRAF jelátviteli molekula mutálódott V600 kodonját veszi célba, amely a RAS/RAF/MEK/ERK útvonal egyik fontos effektora. Ez a mutáció a melanomás esetek több mint 50%-ában van jelen. A trametinib a downstream MAPK kinázokat célozza meg. Ezek, a BRAF driver gént megcélzó kezelések tumor regressziót váltottak ki az előrehaladott melanomás esetek több mint 50%-ában.

A biomarker alapú, személyre szabott onkológiai kezelés  célja, hogy a tumor genotípusának , és a genetikai profilja alapján szülessenek terápiás döntések. Ez a terápiás megközelítés ígéretes, mivel egyértelműen javítja a kezelések eredményességét, ami az objektíven mérhető klinikai végpontok, mint a válaszadási aránynak, a túlélésnek, és a kezelés biztonságosságának a javulása kísér . A rákképződés molekuláris alapjainak jobb megértése átszabja a tumorok kezelésének alapelveit. A betegeket egyre inkább célzott terápiákkal kezelik, a tumorban talált genetikai elváltozások alapján. Ez az új paradigma azonban új kihívásokat is hozott, például még nem világos, hogy a genetikai elváltozások miként kötődnek a rák progressziójához. Ennek ellenére, a biomarkerek azonosításának a terén tett előrelépések nagyon ígéretesek az előrehaladott rákos megbetegedések kezelésének javítása szempontjából.

 

Forrás: Kalia M. Biomarkers for personalized oncology: recent advances and future challenges. Metabolism. 2015 Mar;64(3 Suppl 1):S16-21. doi: 10.1016/j.metabol.2014.10.027. Epub 2014 Oct 30.

 

dr. Bedő Csaba
a szerző cikkei

hirdetés

cimkék

Olvasói vélemény: 0,0 / 10
Értékelés:
A cikk értékeléséhez, kérjük először jelentkezzen be!

A háziorvostan rovat szerkesztői

Háziorvos rovat szerkesztői

Aktuális rovatszerkesztő


 

 

 

Dr. Patócs Attila

egyetemi docens

Semmelweis Egyetem Laboratóriumi Medicina Intézet

Szakmai önléletrajz

Legjobb esetben ezekre a kérdésekre nem kerül sor, mert a beteg időben kap tájékoztatást, illetve megelőző válaszokat a benne később megfogalmazódó kérdésekre. Ha mégsem, akkor íme a GYIK rovat!

A waterlooi egyetem frissen közzétett kutatásának eredményei szerint segíthet a demencia megelőzésében, ha valaki jó nyelvi képességekkel rendelkezik.