Új vizsgálati génterápia Diamond-Blackfan anémia kezelésére

Eddig a génterápiás gyógymódok kifejlesztésére irányuló erőfeszítéseket jelentősen hátráltatta az a tény, hogy legalább 30 különböző genetikai mutáció okozhatja a rendellenességet – ebben hoz áttörést az új kutatás, amely közvetlenül a csontvelő rendellenességét korrigálja, függetlenül a beteg konkrét mutációjától, és a kísérleti terápiával hamarosan megkezdődhetnek a klinikai vizsgálatok.

Kutatásunk újdonságát az jelenti, hogy ez az egyik első példa arra, hogy olyan génterápiát tudunk kifejleszteni, amely egyetlen vektorral több tucat mutációt képes megcélozni – nyilatkozta a cikk vezető szerzője, Vijay Sankaran, a Boston Children's Hospital gyermekgyógyász professzora. – Munkánk bizonyítékot szolgáltat arra, hogy a génterápiák nem az egyes mutációk kijavításával, hanem az összes mutáció által okozott probléma megcélzásával kezelhetik a ritka vagy összetett hematológiai rendellenességeket.

Pont a Boston Children’s Hospital orvosai írták le először, még 1938-ban a ritka betegséget, ám a DBA-ban szenvedő gyermekek számára a mai napig igen kevés kezelési lehetőség áll rendelkezésére. Jól passzoló donorokkal az ilyen gyermekek egy apró hányada csontvelőátültetéssel gyógyítható ugyan, de a legtöbben szteroidokra vagy rendszeres vérátömlesztésre szorulnak. A DBA kialakulásához vezető ismert génmutációk többségét szintén a Boston Children's Hospital kutatói fedezték fel az elmúlt 15 évben. Ezek a mutációk többnyire a riboszómákat érintik, vagyis azokat a sejteken belüli struktúrákat, amelyek kulcsszerepet játszanak a szervezet fehérjéinek felépítésében. Ám 2012-ben, még gyermekgyógyász gyakornokként Sankaran felfedezte, hogy néhány betegnél a GATA1 gén mutációi vannak jelen – ennek terméke egy kulcsfontosságú szabályozó faktor, amely a vörösvértestek termelődésének legkorábbi lépéseit szabályozza. Sankaran később megállapította, hogy a riboszóma-mutációk csökkentik a sejtekben a működőképes riboszómák számát, ami megakadályozza a GATA1 gén által kódolt fehérje termelődését.

Amikor Sankaran a DBA-s betegekből vett vérőssejtekben pótolta a GATA1 fehérjét, azt tapasztalta, hogy fokozódott a sejtek képessége arra, hogy vörösvérsejtekké differenciálódjanak. Ezek az eredmények azt sugallták, hogy a GATA1 szintjének emelésével talán kezelhető a DBA azoknál a betegeknél, akiknél a GATA1-gén maga mutálódott, illetve akiknél a riboszómával kapcsolatos mutációkat találtak.

Ezért Sankaran csapata nekilátott egy olyan vektor – egy módosított, nem fertőző lentivírus – kifejlesztésének, amely képes a GATA1 gént a betegekbe juttatni. Volt azonban egy másik nagy kihívás is: amikor a kutatócsoport a GATA1-et laboratóriumi körülmények között a vérőssejtekbe juttatta, azok azonnal érett vörösvérsejtekké differenciálódtak, ezért a csontvelőbe már nem tudtak beágyazódni.

Mi viszont azt akartuk elérni, hogy a gén csak az őssejtek differenciálódása után expresszálódjon” – fejtette ki Sankaran. – És ennek a problémának a megoldása nem volt triviális.

A mostani cikkben a kutatók arról számoltak be, hogy Richard Voit vezetésével sikerült kidolgozni egy módszert a GATA1 expressziójának szabályozására, hogy a gén beilleszthető legyen a csontvelőbe kerülő őssejtekbe, de csak a vörösvérsejtek progenitor sejtjeiben kapcsoljon be. A laboratóriumi kísérletek az érett vörösvértestek fokozott termelődését mutatták ki, miközben maguk az őssejtek megtartották őssejtaktivitásukat. A kutatók azt is megállapították, hogy a génterápiás vektor a GATA1-et a genomban valóban csak a kívánt helyre illeszti be, eloszlatva a rákkeltő gének közelébe történő véletlen beillesztéssel kapcsolatos aggodalmakat. A kutatócsoport az FDA-hez a vizsgálati gyógyszerként való engedélyezés iránti kérelem benyújtását tervezi, ami azt jelenti, hogy remélhetőleg hamarosan megkezdődhetnek a klinikai vizsgálatok.

Az eddigi eredmények alapján ez az innovatív megoldás igen reménykeltő: a laboratóriumi tesztekben a terápia jelentősen nagyobb vörösvérsejt-termelést volt képes kiváltani, mint más, eddig vizsgált kezelési módszerek. Azt azonban csak a klinikai vizsgálatok fogják bizonyítani, hogy ez a betegek esetében is igaz marad-e.

Sankaran szerint az új módszer jelentősége túlmutathat a DBA kezelésén: “Munkánk első ízben mutat rá arra, hogy bármely vérképzőszervi génterápia hatókörét ki lehet terjeszteni, ha a betegség egyes komponensei helyett inkább a downstream mechanizmust célozzuk meg. Ez a hematológiai betegségek szélesebb körének kezelése felé nyithatja meg az utat.”

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Auniversalgene therapy for Diamond-Blackfan anemia is poised for clinical trials

Regulated GATA1 expression as auniversalgene therapy for Diamond-Blackfan anemia

Irodalmi hivatkozás:

Richard A. Voitet al, Regulated GATA1 expression as auniversalgene therapy for Diamond-Blackfan anemia, Cell Stem Cell (2024). DOI: 10.1016/j.stem.2024.10.012