Immunológiailag „hideg” tumorok szenzitizálása az EPO receptorok blokkolásával

A fehérje aktivitásának blokkolása a korábban „hideg” vagy immunrezisztens májdaganatokat egér modellszervezetekben „forró” daganattá változtatta, amelyekben hemzsegtek a rákellenes immunsejtek. Amikor a kezelést olyan immunterápiával kombinálták, amely tovább aktiválja ezeket az immunsejteket a rák ellen, a kezelés a legtöbb egérnél a meglévő májdaganatok teljes visszafejlődéséhez vezetett. Ez a felfedezés áttörést jelent annak megértésében, hogyan kapcsol ki és be az immunrendszer a rák elleni küzdelemben. Bár a most közzétett vizsgálatokat egér modellszervezeteken végezték, határozott jelek utalnak arra, hogy az EPO hasonló szerepet játszik számos emberi rákos megbetegedésben.

Már több mint egy évtizeddel ezelőtti kutatások is kimutatták, hogy a vörösvértestképzés serkentése érdekében a vérszegénységben szenvedő rákos betegeknek adott EPO felgyorsítja a daganatok növekedését – nyilatkozta a kutatás vezetője, Edgar Engleman. – Az összefüggés annyira szembetűnő volt, hogy 2007-ben az FDA fekete keretes figyelmeztető feliratot írt elő egy készítményre, óva intve a gyógyszer rákos betegeknél történő alkalmazástól. A kutatók egyértelmű összefüggést láttak a betegek prognózisa és a daganatban természetesen előforduló EPO és receptorának szintje között is. Ezek a régi jelentések egyértelműen kimutatták, hogy minél több EPO vagy EPOR volt a daganatokban, annál rosszabb volt a betegek állapota. Mégis, az EPO és a rákos sejtek érzékenysége közötti kapcsolatot egészen mostanáig nem sikerült feltárni. Valójában hosszú időbe és rengeteg kísérletbe telt, hogy meggyőződjünk arról, hogy az EPO alapvető szerepet játszik a rák elleni immunválasz blokkolásában, mivel az EPO annyira jól ismert vörösvérsejt-növekedési faktor.

David Kung-Chun Chiu több genomszerkesztési technikát fejlesztett ki és tanulmányozott a májrák több egérmodelljének kifejlesztésére, amelyek segítségével azt tanulmányozza, hogyan fejlődnek a májdaganatok és hogyan reagálnak a kezelésekre. Mindegyik modell reprodukálta az emberi májrák altípusaiban előforduló specifikus mutációkat, szövettani jellemzőket és a jóváhagyott terápiákra adott választ. A daganatképződést vagy a májrákhoz kapcsolódó fehérjéket kódoló DNS kombinációjának az állatok farokvénájába történő befecskendezésével, vagy májrákos sejtek beültetésével idézték elő. A kutatókat az érdekelte, hogy milyen hatással van a rák növekedésére egy olyan gyakori immunterápia, amely a T-sejtek PD-1 nevű molekuláját veszi célba. A PD-1-hez való kötődés gátolja a rákos sejtek azon képességét, hogy a T-sejtek aktivitását csillapítsák. A PD-1-ellenes terápiákat, például a kereskedelmi forgalomban Keytruda néven forgalmazott készítményt rutinszerűen alkalmazzák számos emberi ráktípus, köztük a melanoma, a Hodgkin-limfóma és a tüdőrák egyes típusainak kezelésére. Egyes esetekben ezek a kezelések valóban megváltoztatják a betegség kimenetelét, a daganatok nagy többsége viszont, köztük a legtöbb máj-, hasnyálmirigy-, vastagbél-, emlő- és prosztatarák ellenáll a kezelésnek.

A kutatók megállapították, hogy – hasonlóan ahhoz, amit az emberi májrákoknál is megfigyeltek – a mutációk bizonyos kombinációi olyan májdaganatok kialakulásához vezettek, amelyeket az immunrendszer nagyrészt figyelmen kívül hagyott, így azok elbújtak az immunrendszer elől, vagyis “hideggé” váltak. Ezek a daganatok anti-PD-1 kezelés hatására nem zsugorodtak, mivel kevés T-sejt volt jelen a daganatban. A hideg daganatokkal ellentétben más mutációk forró vagy „gyulladt” daganatokat eredményeztek, amelyek tele voltak T-sejtekkel. Ezek a daganatok rendkívül érzékenyek voltak az anti-PD1 kezelésre, amely a T-sejteket a rák megtámadására késztette.

Némileg váratlan módon a hideg tumorok a forró tumorokhoz képest megemelkedett EPO-szintet mutattak. Ezt a növekedést valószínűleg a hideg tumorokban uralkodó oxigénszegény mikrokörnyezet okozta. A hipoxiás környezet olyan fehérjék termelését indukálja a rákos sejtekben, amelyek felpörgetik az EPO termelését, hogy több vörösvértestet hozzanak létre az alacsony oxigénszint leküzdésére.

A tumorokban előforduló hipoxiát évtizedek óta tanulmányozzák – fejtette ki Engleman. – Egyszerűen senki sem gondolta, beleértve engem is, hogy az EPO ebben a kontextusban bármi mást is csinálhat, mint hogy vörösvérsejt-növekedési faktorként szolgál.

A kutatók kíváncsian fordultak a meglévő adatbázisokhoz, hogy megerősítsék, hogy az EPO emelkedett szintje összefügg a máj-, vese-, mell-, vastagbél- és bőrrákban szenvedők rosszabb túlélésével. Ezután a tumorsejtek EPO-képző képességét kezdték el változtatni, és még ők is meglepődtek azon, hogy mi történt az állatmodellek májdaganataiban: amikor a tumorokat úgy módosították, hogy ne legyenek képesek EPO-t termelni, azok a mutációk, amelyek hideg tumorok kialakulásához vezettek, most forró tumorokat hoztak létre. Ezzel szemben a forró daganatok, amelyeket korábban az immunrendszer sikeresen kiirtott, ellenállónak mutatkoztak, amikor úgy alakították át őket, hogy magas EPO-szintet alakítsanak ki. További kutatások azt is kimutatták, hogy a hideg tumorokban termelt EPO a makrofágok felszínén lévő receptorokhoz kötődik. A makrofágok ezután immunszuppresszív szerepbe kapcsolnak, vagyis elzavarják a környékről a rákot megölő T-sejteket, és visszafogják azok aktivitását.

A tumorsejtek és a makrofágok közötti, EPO által közvetített kapcsolat fontossága világosan megmutatkozott, amikor a kutatók az EPO jelátviteli útvonal és az anti-PD-1 útvonal egyidejű blokkolásának kombinatorikus hatását vizsgálták. Ezekben a kísérletekben egyetlen hideg májdaganattal rendelkező, kontrollal vagy anti-PD-1-gyel kezelt egér sem élt tovább nyolc hétnél a tumorindukció után. Ezzel szemben az EPO-receptort előállítani nem képes makrofágokkal rendelkező egerek 40%-a 18 héttel a tumorindukciót követően, a kísérlet befejezésekor még élt. Amikor az EPO-receptorral nem rendelkező egerek anti-PD-1 kezelést kaptak, minden állat túlélte a vizsgálati időszakot.

Engleman szerint “ha blokkoljuk az EPO jelátvitelt, akár a hormonszint csökkentésével, akár a makrofágok receptorainak blokkolásával, akkor nem csak a tumor növekedési képessége csökken, hanem a tumor visszafejlődése is bekövetkezik, az anti-PD-1 kezeléssel szembeni érzékenysége pedig nő.”

Engleman és munkatársai most olyan kezeléseket terveznek, amelyek humán rákos megbetegedések esetében képesek megcélozni az EPO jelátvitelt célozzák. Az EPO fehérje nem specifikus megcélzása vérszegénységet okozhat, ami Engleman szerint talán elfogadható kompromisszum lehet egy hatékony rákterápia esetében, de alternatív megközelítésként az EPO-receptorok szelektív blokkolása a rákkal asszociált makrofágok felszínén lenne a jobb megoldás.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Manipulating a master regulator prevents tumor growth in mice

Tumor-derived erythropoietinacts as an immunosuppressive switch in cancer immunity

Irodalmi hivatkozás:

Chiu, D. K.-C., et al. (2025). Tumor-derived erythropoietinacts as an immunosuppressive switch in cancer immunity. Science. doi.org/10.1126/science.adr3026.