2022. december. 07., szerda - Ambrus.

A sympathoadrenalis rendszer és a catecholaminok

A catecholaminok biológiai hatása rövid ideig tart, ugyanis a szimpatikus idegvégződések az interjunctionalis térből gyorsan felveszik a catecholaminokat, majd inaktív metabolitokká alakítják és a vesén keresztül eltávolítják a szervezetből. A neuronalis uptake egyik feladata, hogy a lokálisan felvett noradrenalin újrafelvételével az idegimpulzusok frekvenciájától függetlenül állandósítsa az idegvégződésben a noradrenalinkoncentrációt. Másik feladata a lokális és/vagy keringő noradrenalin inaktiválása.

hirdetés

A szimpatoadrenerg rendszert a vegetatív idegrendszer szimpatikus része és a mellékvesevelő alkotja. Működését központi idegrendszeri struktúrák, a nyúltvelő rostralis ventrolateralis területei, a raphe caudalis magrendszere, valamint a hypothalamus (elsősorban a paraventricularis magvak és a lateralis hypothalamicus terület) vesznek részt. Ezekről a területekről efferens rostok indulnak ki, melyek a gerincvelő szürkeállományának oldalsó szarvában elhelyezkedő praeganglionalis neuronokon végződnek. A paraventricularis magokból származó neuronok neurotranszmittere az oxytocin, míg a raphe magvakból származó neuronok transzmittere az adrenalin, a dopamin és a szerotonin (5HT). Az adrenalin, a noradrenalin és a dopamin szerkezete catecholgyűrűt tartalmaz, ezért ezeket egységesen catecholaminnak nevezzük. A gerincvelő oldalsó szarvában található praeganglionalis sympathicus neuronok cholinerg típusúak (transzmitterük az acetilkolin). A postganglionalis szimpatikus neuronok többségében nikotin típusú acetilkolin-receptor fordul elő. A ganglionokon belül elhelyezkedő catecholamin-tartalmú gátló interneuronok főként dopamint, ritkábban adrenalint tartalmaznak.

A perifériás idegrendszer szimpatikus rostjai vékony, nem myelinizált rostok formájában a para- és praevertebralis ganglionokból erednek. A perifériás szimpatikus idegvégződések noradrenalint szintetizálnak, tárolnak és szabadítanak fel. A centrális és perifériás adrenerg neuronok egyéb kémiai mediátor anyagokat is tartalmaznak, melyek a noradrenalinhoz hasonlóan tárolódnak és szabadulnak fel; ezek lehetnek fehérjék (neuropeptid Y, somatostatin, substance P, galanin, encephalinok), purin-vegyületek (ATP, adenozin) vagy aminok (5HT). Ezek az anyagok neuromodulátorként is működhetnek (a transzmitter felszabadulást, valamint az effektor szövet válaszát módosíthatják), illetve kotranszmitterként közvetlen hatást fejthetnek ki az effektor szövet specifikus (nem adrenerg) receptorain.

 A mellékvesevelő chromaffin sejtjeiben elektronmikroszkóppal megfigyelhető, catecholaminok tárolására szolgáló elektrondenz vesiculák főleg adrenalint tartalmaznak.

A catecholaminok bioszintézise

A bioszintézishez szükséges aminosav, a tirozin a felvett táplálékból vagy a fenilalanin májban történő átalakításából származik. A bioszintézis első lépését a tirozin-hidroxiláz (TH) katalizálja, az enzim tirozinból 3,4-dihidroxi-fenilalanint (DOPA-t) képez. A TH kizárólag a catecholaminokat szintetizáló szövetekben mutatható ki, ez a lépés határozza meg a catecholamin-képződés sebességét. Az idegrendszerben a fokozott ingerlés során az intracelluláris Ca2+ szint emelkedik, ami aktiválja a Ca2+-kalmodulin függő protein-kinázt (CAMK II), ez foszforilálja és aktiválja a tirozin-hidroxilázt, ami a catecholamin-szintézis fokozásával lehetővé teszi a neuron adaptációját a megnövekedett igénybevételhez. A catecholaminok gátolják a saját bioszintézüsüket.

            A DOPA –ból a dopaminképződést az aromás aminosav dekarboxiláz végzi. Ez az enzim nemcsak az idegszövetben van jelen, hanem egyéb szövetekben is így dopaminképződés a szervezetben máshol is zajlik. Az aromás aminosav dekarboxiláz egyéb aromás aminosavak dekarboxilálását, így például az 5-hidroxi-triptofán (5HT) átalakulását is katalizálja. A catecholamin bioszintézis első két lépése a citoplazmában történik, szemben a bioszintézis dopamint követő lépéseivel, ami az ún. vezikulákban történik. A bioszintézis itt két fő útra válik, attól függően, hogy a sejtek tartalmaznak-e dopamin-b-hidroxilázt. A dopaminerg neuronok nem, de a noradrenerg neuronok és a mellékvese chromaffin sejtjeinek vezikuláiban az enzim jelen van, így ezekben a sejtekben a dopamint noradrenalinná alakul. A bioszintézis utolsó lépése a noradrenalin-adrenalin átalakulás, amit a feniletanolamin N-metiltranszferáz (PNMT) enzim végez. Az enzim a citoszolban található és kizárólag a mellékvesevelő sejtjeiben, valamint a központi idegrendszer néhány területén és a retina adrenerg sejtjeiben fordul elő. Így a keringésben kimutatható adrenalin mellékvesevelő eredetű, és fontos diagnosztikai marker a mellékvesevelőből kiinduló daganatok, a phaeochromocytómák kórisméjében. A PNMT aktivitását a cholinerg stimuláció, a glukokortikoidok és az ACTH serkenti. A mellékvesevelőben az adrenalinszintézis a PNMT aktivitásától függ.

A catecholamin-bioszintézist összetett folyamatok szabályozzák. A mellékvesevelő és a sympathicus idegvégződések ingerlésére bekövetkező catecholamin-felszabadulás nem jár együtt a szövetek catecholamin-tartalmának jelentős változásával (a felszabadulás ellenére változatlan szöveti catecholamin-szint a bioszintézis fokozódásának következménye). A bioszintézis fokozódásakor a TH foszforiláció révén aktiválódik (a foszforiláció fokozza a TH pteridin kofaktorhoz való kapcsolódási készségét). A TH-szintézis fokozódása hosszan tartó stimuláció következménye, a folyamatot transsynapticus indukciónak nevezik, ugyanis kiváltásához preszinaptikus Ach-felszabadulás szükséges, illetve a preszinaptikus innervatio kiiktatását követően nem váltható ki indukció.

Az adrenomedullaris sejtből történő catecholamin-felszabadulás fiziológiás ingere a preganglionalis szimpathikus idegsejt végződéséből felszabaduló acetilkolin, mely a chromaffin sejtek felszínén található nikotin típusú kolinerg receptorokon keresztül depolarizálja a sejtmembránt és ezzel Ca2+-influxot vált ki. A megnövekedett intracellularis Ca2+ hatására a chromaffin sejtek a granulumok tartalmát exocytosissal ürítik az extracellularis térbe. Az exocytosis során a granulum teljesen kiürül, ezért egyetlen sejt a kiürített granulumok számától függő kvantumokban juttat ki catecholaminokat a környezetbe. Az exocytosis végén a chromaffin granulum membrán visszajut a cytoplasmába, ahol új chromaffin granulum képzése kezdődik.

 

Catecholaminok tárolása

A citoplazmában keletkezett dopaminból a vezikulákban képződik noradrenalin, ami visszajut a citoplazmába, ahol a mellékvesevelő chromaffin sejtjeiben adrenalinná alakulhat, ami ismét visszajut a vezikulába és ott raktározódik.  A chromaffinsejtek vezikulái nagyok (~280 nm átmérő) és a catecholamin, ATP és dopamin-b-hidroxiláz mellett további fehérjéket (pl. Chromogranin A) és ionokat tartalmaznak, melyek catecholamin szekréció során szintén felszabadulnak. A neuronokban a noradrenalin vagy a kis szinaptikus vesiculákban, vagy a nagy dense core vesiculákban raktározódik, mindkét helyen ATP-vel, az utóbbi vezikulákban még valamilyen neuropeptiddel együtt.

A mellékvesevelőben számos peptid mutatható ki, melyek a chromaffin granulumokban, illetve a velőállományt innerváló neuronokban helyezkednek el. Többségük szerepe jelenleg még nem teljesen tisztázott, azonban néhány peptid funkciója ismert, pl. a vasoactiv intestinalis peptid (VIP) a chromaffin sejtek catecholaminszekrécióját serkenti. Más peptidek a chromaffin sejtek Ach-ra való válaszát módosíthatják (például a chromostatin, az NPY és az encephalinok csökkentik, míg a substance P fokozza a sejtválaszt). Bizonyos esetekben a mellékvesevelő-sejtekből felszabaduló peptideknek szisztémás hatása lehet, így például az opioid peptidek hozzájárulhatnak a stressz indukálta analgesia kialakulásához.

            A szimpathikus idegvégződések noradrenalint tartalmaznak. A noradrenalint a kisméretű “dense-core” vezikulumok tárolják, melyek elnevezésüket elektronmikroszkópos megjelenésük alapján kapták. A sympathicus idegvégződésekben jelen levő nagy denz vesiculumokban tárolt peptidek idegimpulzusok hatására szabadulnak fel és modulátor, kotranszmitter vagy neurotranszmitter funkciót töltenek be. A különböző neuropeptidek változó társulásokban fordulhatnak elő, ezért élettani hatásuk összetett (hatásukat az is bonyolulttá teszi, hogy a peptidek pre- és postjunctionalis mechanizmussal a felszabaduló noradrenalin hatását, illetve magát a noradrenalin-felszabadulást is módosíthatják).

 A noradrenalin-felszabadulás prejunctionalis befolyás alatt áll. Egyrészt a fizikai-kémiai környezet (az alacsony pH és az alacsony hőmérséklet csökkenti a noradrenalin-felszabadulást), másrészt a praejunctionalis membránhoz kötődő kémiai mediátorok is befolyásolják a noradrenalin felszabadulását. Az a2-adrenerg receptorokon keresztül az adrenalin és a noradrenalin gátolják, míg az a receptor-blokkolók (a gátlás gátlásával) fokozzák a noradrenalin felszabadulását (utóbbiak hatásukat a szimpathikus idegrost aktivitásának megváltoztatása nélkül fejtik ki). A preszinaptikus b2-receptor-agonisták növelik a neuronalis aktiváció hatására felszabaduló noradrenalin mennyiségét. A kettős vegetatív innervatiójú szervekben (például a szívben) a nervus vagus eredetű paraszimpatikus kolinerg rostok aktiválódása a szimpatikus terminálokon kifejtett prejunctionalis gátlással csökkenti a noradrenalin-felszabadulást.

 

A catecholaminok metabolizmusa és inaktiválódása

A catecholaminok biológiai hatása rövid ideig tart, ugyanis a szimpatikus idegvégződések az interjunctionalis térből gyorsan felveszik a catecholaminokat, majd inaktív metabolitokká alakítják és a vesén keresztül eltávolítják a szervezetből. A folyamathoz szükséges transzport fehérje ismert szerkezetű (a noradrenalin, dopamin, 5-HT és a GABA transzport-fehéjék szekvenciája nagyfokban hasonló). A neuronalis “uptake” egyik feladata, hogy a lokálisan felvett noradrenalin újrafelvételével az idegimpulzusok frekvenciájától függetlenül állandósítsa az idegvégződésben a noradrenalin-koncentrációt. Másik feladata a lokális és/vagy keringő noradrenalin inaktiválása (intraneuronalis raktározással vagy a monoamino-oxidáz által történő lebontással).

            A nem neuronalis “uptake” során a keringő catecholaminok aktív folyamat révén különböző nem neuronalis sejtekbe kerülnek be (máj, vese, tüdő, belek), majd lebomlással inaktiválódnak. A lebomlás fő lépései a 3-O-pozícióban elhelyezkedő hidroxil-csoport metilációja, az oxidatív deamináció, valamint a szulfáttal vagy glukuroniddal történő konjugáció. A lebomlás egyik fő enzime a monoamino-oxidáz (MAO) gyakorlatilag minden szövetben kimutatható, de jelentősebb koncentrációban a máj, a vese, a belek és a gyomor tartalmazza. Szubsztrátspecificitása, gátolhatósága és génszerkezete alapján két formája különíthető el. A MAO-A, mely főként a centralis catecholaminerg neuronokban található és a MAO-B, mely főként a májban fordul elő. A MAO alapvető szerepet játszik a noradrenalin és a dopamin intraneuronális anyagcseréjének szabályozásában. A noradrenalin a vesiculumokon belül védett a MAO deaminációs aktivitásától, míg a cytoplasmában szabadon előforduló noradrenalin és dopamin folyamatosan metabolizálódik. Ha az enzim működése gátolt vagy más, például táplálkozás eredetű biogén aminok deaminálása miatt kimerül, a szimpatikus neuron noradrenalin-koncentrációja a cytoplasmában és a vezikulumokban egyaránt emelkedhet.

            A catecholamin-metabolizmus másik fő enzime a catechol-O-metiltranszferáz (COMT). Az enzim katalizálja a noradrenalin, az adrenalin és a deaminált metabolitok 3-O-metilálását. Az enzim kisebb mennyisége intraneuralisan, többsége más szövetekben (máj, vese) fordul elő.

Az adrenalin és noradrenalin metabolizmusa során a MAO hatására DOMA (dihidroxi-mandulasav) és DOPEG (dihidroxi-feniletilglikol), míg a COMT hatására metanephrin és normetanephrin keletkezik. További átalakulások során ezekből a közti termékekből szintén a MAO és COMT segítségével MOPEG (metoxi-hidroxi-feniletilglikol) és VMA (vanillin-mandulasav) képződik. A dopamin lebomlása során ugyanezen enzimek közreműködésével először DOPAC (dihidroxifenil-acetilsav), MT (metoxitiramin) és DOPET (dihidroxifenil-etanol), majd MOPET (metoxi-hidroxi-feniletanol) és HVA (homovanillinsav) keletkezik. A képződő metabolitok nagyon fontos szerepet játszanak a catecholamin túltermeléssel járó kórképek (biokémiai) diagnosztikájában.

A cetecholaminok diagnosztikai szerepe

A 24 órás gyűjtött vizelet catecholamin- és catecholamin-metabolit meghatározást a mellékvesevelő és a szimpatikus idegrendszer daganatainak igazolására szolgálnak. A vizelet szabad catecholamin és metanephrin vizsgálat diagnosztikus értéke általánosságban felülmúlja a vizelet VMA-vizsgálatét. Nagyobb méretű daganatokban a catecholaminok még a keringésbe való bejutásuk előtt metabolizálódhatnak, ezért ezekben alacsony, míg a kisebb méretű daganatok esetében magas vizelet catecholamin/VMA hányados mutatható ki. A catecholaminkonjugáció is megváltoztathatja a catecholaminoknak a catecholamin-metabolitokhoz viszonyított arányát.

A méréshez alkalmazott módszerek specificitása és szenzitivitása gyakran különbözik, melynek számos oka lehet. Jelenleg a reverz fázisú magas nyomású folyadékkromatográfia (HPLC) a legérzékenyebb módszer, irodalmi adatok alapján a vizelet normetanephrin- és metanephrin koncentráció HPLC/ED-vel való meghatározás közel 100%-os biztonsággal alátámasztja a phaeochromocytoma diagnózisát. A dopamin nem megbízható marker a phaeochromocytoma kimutatása szempontjából, ugyanis a normális dopamin-excretio nagyon széles határok között változhat. A vizeletgyűjtést nyugalomban, fizikai terheléstől mentes körülmények között kell végezni. Az alkalmazott módszertől függően az eredményeket számos gyógyszer és bizonyos ételek fogyasztása is befolyásolja, ezért ezek mellőzése szükséges (táblázat).

Paroxysmusos rosszullétekkel járó phaeochromocytoma esetében a vizeletgyűjtést lehetőleg a tünetek jelentkezésekor kell elvégezni. A gyűjtés ideje alatt sósav hozzáadásával a vizelet vegyhatását 3,0 pH érték alá kell csökkenteni, és a vizeletet sötét üvegben, hűtött körülmények között kell tartani. A catecholaminürítés-vizsgálathoz képest az egyes catecholaminok szelektív meghatározásának előnye, hogy a noradrenalin- és az adrenalinürítés növekedése alapján sok esetben a phaeochromocytoma adrenalis vagy idegrendszeri lokalizációja is valószínűsíthető.

            A basalis plazmacatecholamin-szint meghatározás diagnosztikai értékét jelentősen csökkenti az álpozitív esetek viszonylag nagy gyakorisága (pl.: pangásos szívelégtelenség, diabeteses ketoacidózis, súlyos égés, depresszió, stroke, AMI, tüdőödéma, hypoglikémia, hypoxia, shock, mentalis stressz).

            Egyes vizsgálók újabban a specifikusabb plazma metanephrin-vizsgálatot részesítik előnyben. A plazma normetanephrin és metanephrin fő forrása a mellékvesevelő, mely a metanephrinek közel 90%-át és a normetanephrinek közel 40%-át képezi. Egy korábbi tanulmány a plazma metanephrinek meghatározásának szenzitivitása a phaeochromocytoma diagnózisának felállításában 100%-os volt, de a plazma- és vizelet noradrenalin- és adrenalin koncentrációinak mérése is > 88% volt. A daganatok mérete korrelál a plazma normetanephrin- és metanephrin koncentrációkkal, de a plazma noradrenalin- és adrenalin koncentrációkkal nem, mely tény megerősíti azt az elképzelést, mely szerint a metanephrinek a tumorban képződnek a catechol-O-metiltranszferáz segítségével.

Összefoglalva az elmúlt évek irodalmi adatait megállapíthatjuk, hogy a plazma metanephrin koncentráció a legjobb módszer a phaeochromocytoma diagnózisának kizárására vagy megerősítésére, szenzitivitása 99%-os, míg a vizelet frakcionált metanephrineké 97%-os, ami magasabb, mint a plazma catecholaminoké (84%), a vizelet catecholaminoké (86%), a vizelet össz-metanephrineké (77%) és a vizelet VMA-é (64%). A szenszitivitással szemben a legmagasabb  specificitású a vizelet VMA  (95%) és a vizelet össz-metanephrin (93%) meghatározás volt. A plazma szabad metanephrinek meghatározása (89%), a vizelet catecholaminok (88%) és a plazma catecholaminok (81%) specificitása ezektől elmarad, a legalacsonyabb specificitású vizsgálat a vizelet frakcionált metanephrinek meghatározása, ami mindössze 69%.

            A catecholaminmérések indikációja a hypertóniák differenciáldiagnosztikájában van, de elsősorban lehet a clonidin adása utáni plazma catecholamin-meghatározásnak. A clonidinszuppressziós teszt során vérnyomásmérés és a plazma catecholamin-vizsgálatra vérvétel szükséges, majd a beteg testsúlyától függő egyszeri per os dózisban (0,3 mg/70 kg) clonidint adunk. A vérnyomás ismételt ellenőrzését követően a gyógyszerbevétel után 3 órával a plazmacatecholamin-meghatározásra történő vérvételt megismételjük. A teszt során a vérnyomás nemcsak phaeochromocytomában, hanem egyéb eredetű hypertoniában is csökken. A plazma catecholamin-szint a magas basalis értékhez képest phaeochromocytomában változatlan marad vagy emelkedik, míg egyéb eredetű hypertoniában csökken. Normális basalis plazmacatecholamin-szint esetében a teszt diagnosztikai értéke kicsi.

            A phaeochromocytoma a catecholaminokon kívül többféle peptidet termelhet, vagy a szekrésció vezikulákból többféle fehérjét üríthet. Ezek közül a chromogranin-A és B, valamint a neuropeptid Y (NPY) a legjelentősebbek. A chromogranin-A viszonylag hosszú felezési ideje miatt diagnosztikus célra jól használható, a magas plazma chromogranin-A koncentráció 82-85%-os szenzitivitással és 92-96%-os specificitással jelzi phaeochromocytoma jelenlétét (súlyos vesekárosodás esetében a módszer nem használható). Phaeochromocytomában számos gyógyszer is provokálhat hypertoniás krízist (pl.: naloxon, opiátok, phenotiazinok, triciklikus antidepresszánsok, ACTH, propranolol, metoclopramid, guanetidin, cytotoxicus szerek, droperidol), ezért ezek adása phaechromocytóma esetén szigorúan kontraindikált.

 

Catecholaminok kevésbé ismert hatásai

A januári lapszámban bemutatott tanulmányok igazolták, hogy a katekolaminmetabolizmus mitokondriális DNS-deléciókat okoz és a mellékvese súlyos degenerációjához vezet.  Emberben a mellékvesekéreg az életkor előrehaladtával funkcionális és strukturális változásokon megy át. Adataink elsősorban a mellékvesekéregről van, de Neuhaus és mtsai. kimutatták, hogy a mellékvese velőállományában megdöbbentően nagy mennyiségben akkumulálódnak a mitokondriális DNS deléciói az életkor előrehaladtával, ami a mellékvese velőállományában mitokondriális diszfunkciót eredményez. Ehhez hasonló folyamatok a mellékvese kéregállományában is igazolhatóak, melyhez programozott sejthalál (apoptózis) és súlyos fokú gyulladás és jelentős mértékű fibrózis társul. Ezeknek a folyamatoknak az eredménye a medulláris és kortikális sejtek számának drasztikus csökkenése. A mtDNS

deléciók akkumulációjában a katekolamin-metabolizmussal mutatott összefüggést. Ez a folyamat a dopaminerg neuronok területén, pl. a substantia nigrát alkotó neuronok degenerációjában is jelen van. Ennek jelentősége az öregedés, illetve Parkinson-betegségben van.

Bár a Parkinson-betegség kialakulásának pontos mechanizmusa továbbra sem tisztázott az öregedés, mint potenciális kóroki tényező szerepére egyre több bizonyíték utal. A mitokondriális diszfunkció legjelentősebb faktora a dopaminerg neuronok számának megfogyatkozása, mivel a parkinsonos tüneteket okozó anyagok (pl. rotenon) károsítják a mitokondriumok légzési láncolatát, illetve az örökletes Parkinson-betegséggel összefüggésbe hozott mutációk jelentős része a mitokondriális turnoverben és minőségszabályozásban részt vevő géntermékeket érinti.

A mellékvesék mellett a katekolamin-metabolizmus és a mitokondriális DNS-deléciók a dopaminerg neuronokban is felszaporodnak, ami a Parkinson-betegségek a patomechanizmusában játszhat szerepet. Parkinson kórban a két legfontosabb patológiai jellegzetességnek tekintik a Lewy-testeknek nevezett intracelluláris protein aggregátumok jelenlétét, valamint a dopaminerg neuronok számának specifikus csökkenését a substrantia nigra adott pars compactájában. Emberben ezek a neuronok neuromelanin nevű fekete pigmentet tartalmaznak. Amennyiben ennek mennyisége csökken, úgy dopaminhiány áll be a striatumban, ami a betegség jól ismert motoros tüneteit eredményezi

 

A krónikus stressz és a stresszel összefüggő neurotranszmitterek és hormonok felszabadulása a tüdő epitélsejtjeiben az IGF2-exocitózis serkentésével segíti elő a tüdőrák kialakulását

A tüdőrák a rosszindulatú daganatok okozta halálozás egyik vezető oka világszerte, melynek 5 éves túlélési aránya változatlanul 20% alatt marad. A tüdőrák legfontosabb etiológiai tényezője a dohányzás, ugyanakkor a világéletükben dohányzók között csupán 10% a tüdőrák előfordulási aránya, ami egyéb környezeti tényezők szerepére utal a daganat létrejöttében. A soha nem dohányzók körében előforduló tüdőrákok esetében szerepet tulajdonítanak például a krónikus stressznek csakúgy, mint a depressziónak, melyek elősegíthetik a tumor kialakulását és progresszióját egyaránt. A lelki stresszhatás mögött egy sor szociális, testi és emocionális stresszor állhat, melyek hatására fokozódik a stresszel összefüggő neurotranszmitterek és hormonok felszabadulása, mint amilyen például a norepinefrin, az epinefrin vagy a kortizol. A norepinefrin és az epinefrin a sejtek proliferációját és túlélését kontrolláló jelátviteli utakat aktiválja azáltal, hogy az adrenerg receptorokhoz kötődik. A kortizol a növekedést, az anyagcserét és az immunreakciókat szabályozza. Pszichológiai stressz kapcsán magasabb a tüdőrák incidenciája, és a betegek kedvezőtlenebb túlélésre számíthatnak. Epidemiológiai vizsgálatok kimutatták, hogy antidepresszívumok szedése mellett kisebb a tüdőrák előfordulásának kockázata. A megfigyelések arra utalnak, hogy a hosszan fennálló lelki stressz a tüdőt érintő karcinogenezis oka és szabályozója is lehet egyben. A norepinefrin-stimulált béta-adrenerg receptor/protein-kináz A (béta-AR/PKA) út az L-típusú feszültségdependens kalciumcsatorna (VDCC, voltage-dependent calcium channel) aktiválódásán keresztül serkenti az inzulinszerű növekedési faktor-2 (IGF2, insulin-like growth factor) exocitózisát, ami az I-es típusú IGF-receptor (IGF-1R) tartós aktiválódásához vezet – ami a sejtek transzformációjának és túlélésének alapvető mechanizmusa. A januári számban bemutatott közlemény kimutatta, hogy a krónikus stressz által indukált események jelentősen csökkenthetők a béta-AR, a L-típusú VDCC vagy az IGF-1R antagonizálásával. Az idézett adatok közvetlen bizonyítékként szolgálnak arra nézve, hogy a krónikus stressz elősegíti a tüdőrák kialakulását, illetve hogy a béta-AR, a L-típusú VDCC és az IGF-1R potenciális új célpont lehet a tüdőrák kemoprevenciójában olyan személyeknél, akiknél krónikus stressz áll fenn.

A szerzők eredményei preklinikai bizonyítékkal is szolgálnak arra nézve, hogy a magas vérnyomás kezelésében széles körben alkalmazott kalciumcsatorna-blokkoló szerek szerepet kaphatnak a tüdőrák kemoprevenciójában olyan nem dohányos személyek esetében, akiknél krónikus pszichológiai stresszhatás érvényesül. A béta-blokkolók és a kalciumcsatorna-blokkolók hatásossága és biztonságossága korábban már bizonyítást nyert, így e szerek közvetlenül alkalmazhatók a jövőbeni klinikai vizsgálatokban, és különös figyelmet érdemelnek a tüdőrák megelőzésében.

Források

  1. Neuhaus JFG, et al. Catecholamine metabolism drives generation of mitochondrial DNA deletions in dopaminergic neurons. Brain. 2014;137:354−365.
  2. Neuhaus JFG, et al. Catecholamine metabolism induces mitochondrial DNA deletions and leads to severe adrenal segeneration during aging. Neuroendocrinology 2017;104:72–84.
  3. Jang HJ, et al. Chronic stress facilitates lung tumorigenesis by promoting exocytosis of IGF2 in lung epithelial cells. Cancer Res. 2016;76:6607−6619.

 

 

1. táblázat:  A phaeochromocytoma kimutatására alkalmazott kémiai tesztek eredményeit befolyásoló anyagok

 

Tesztek

 

Catecholaminok, metanephrinek, VMA

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Catecholaminok

 

Metanephrinek

 

VMA

 

Növekedés

 

 

Sympathomimetikumok (amphetaminnok, ephedrin, bronchodilatatorok)

L-dopa

clonidin hirtelen megvonása

nagy mennyiségű banán elfogyasztása

vasodilatatorok (nitroprusszid, nitroglicerin)

metilxantinok (theophyllin, aminophyllin)

komoly stressz (érzelmi, fizikai, fájdalom, myocardialis infarctus)

súlyos betegség (intracranialis laesiok, acut psychosis, Guillain-Barre-syndroma, ólommérgezés, eclampsia,, hypoglycaemia, carcinoid, acut porphyria, acrodynia, quadriplegia, amyotrophiás lateral sclerosis)

fluorescens anyagok: quinidin, chloral hydrat, tetracyclinek, methocarbamol, nikotinsav, erythromycin, methenamin, quinin, riboflavin, bretylium, sulfobromophthalein, phenolsulfonphthalein

 

etanol, isoproterenol, methyldopa, MAO-inhibitorok, phenothiazinok, alfa-methyl-p-thyrozin, methenamin, vizelet bilirubin, labetalol

 

etanol, methyldopa, MAO-inhibitorok, benzodiazepinek, phenothiazinok

 

 

lithium, nalidixsav, methocarbamol, p-aminoszalicilsav, szalicilátok, nagy mennyiségű csokoládé, citrom, tea, vanília, kávé fogyasztása (fluorometriás mérés esetén)

Csökkenés

 

 

nagy dózisban ganglionbénítók:guanetidin, rezerpin (hosszútávú adagolás esetén. Rövidtávon kezdeti emelkedést okoz.)

fenfluramin

veseelégtelenség

súlyos betegségek, malnutritio, dysautonomia, quadriplegia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kontrasztanyagok

 

etanol, MAO-inhibitorok, phenothiazinok, disulfiram, clofibrat, mandelamin, szalicilátok

 

 

 

Patócs Attila, egyetemi docens, Semmelweis Egyetem Laboratóriumi Medicina Intézet, MTA-SE Molekuláris Medicina Kutatócsoport
a szerző cikkei

cimkék

Olvasói vélemény: 0,0 / 10
Értékelés:
A cikk értékeléséhez, kérjük először jelentkezzen be!

Jogszabályfigyelő

Dr. Kovács Attila Géniusz fődíjas reumatológus főorvos alighanem a legsikeresebb kvízjátékos. Rangos Katalin beszélgetett vele.