hirdetés
hirdetés
2019. november. 22., péntek - Cecília.
hirdetés

A komplex betegségek genetikája

Tíz éve jelentette be Craig Venter és Francis Collins, hogy befejeződött az emberi DNS nukleotidsorrendjének megfejtése. Akkor a tudósközösség úgy vélte, hogy ennek eredményeként hamarosan olcsó genomikai diagnosztikai eszközökkel, a gyógyszerfejlesztésben új molekuláris célpontokkal, oki terápiás módszerekkel rendelkezünk majd a betegségek megelőzésére és gyógyítására. Egyáltalán nem így történt. Ma sokkal kevésbé értjük az öröklődés genetikai hátterét, mint akkoriban hittük.

hirdetés

„Úgy vélem, egy kissé naivak voltunk. Azt hittük, hogy ha meghatározzuk a gének helyét a DNS-ben, feltárjuk a kódoló régiókat és azok variációit, akkor mindent érteni fogunk. Aztán a valóság fejbevágott minket.” – mondja Teri Manolio, az egyik legnevesebb populáció-genomikus a Wirednek adott interjújában.

„Még azokban a ritka esetekben is, amikor tudjuk, hogy egy adott génvariáns működik közre egy adott betegség kialakításában, általában fogalmunk sincs arról, hogy a variáns hogyan módosítja a gén funkcióját, és a megváltozott funkció hogyan vezet a betegség kialakulásához. Mivel képtelenek vagyunk megmagyarázni az öröklődés nagy részét, a manapság egyre divatosabb genotipizálási szolgáltatások is haszontalanok: nem lehet a segítségükkel az egyén betegségkialakulási kockázatát megbecsülni. A genetikán kívül sok egyéb tényező növeli egy-egy betegség kialakulásának rizikóját, és ezek a tényezők napjainkban ismertebbek és több magyarázattal szolgálnak. A genomika egyelőre csak mint kutatási eszköz használható.” – folytatja a genomikus, aki „A komplex betegségek hiányzó örökletességének meglelése” címmel közölt tanulmányt tavaly októberben a Nature-ben.

A genomika egyelőre csak mint kutatási eszköz használható

Ebben azt írja: tudjuk, hogy bizonyos betegségek kialakulásában szerepet játszik a genetika, mivel családi halmozódást mutatnak és a populációs vizsgálatok is ezt bizonyítják; egyes kórok esetén a családtagok kockázata két-háromszoros, sőt az is előfordul, hogy harmincszoros, azonban a genomikai vizsgálatokkal maximum 50 százalékos kockázatnövekedés okáról tudunk számot adni (a makuladegeneráció esetében). A legtöbb komplex betegségnél a statisztikailag kimutatott örökletesség mindössze 5 százalékának ismerjük a konkrét genetikai hátterét, ahogy az egyéb öröklődő jellegzetességeknél, például a testmagasságnál is ez a helyzet.

Francis Collins, a korábbi Human Genom Projekt vezetője is elmondja (Personal genomes: The case of the missing heritability, Nature, 2008. november): „Ha a gyakori és a ritka variánsok szerepét egyaránt figyelembe vesszük, akkor sem tudjuk megmagyarázni a statisztikailag talált öröklődés nagy részét. A gyakori, komplex betegségek genetikájában ma a sötét anyag rejtélye a legnagyobb kérdés.

Ami nem science fiction

A lehetséges helyek, ahol a genomika sötét anyaga rejtőzik, a DNS és a környezet interakciójának vizsgálatával tárhatók majd fel – írja Manolio. Jelenleg csak tippelni lehet; elképzelhető, hogy a rejtély egy kis százalékáért a génduplikációk, illetve -hiányok (copy number variáció/CNV – bármely két ember genomja között több mint ezer CNV-nyi különbség van) a felelősek, más részéért a gének szabályozása vagy epigenetikai tényezők.

Abban is bizakodnak a tudósok, hogy ha a génszekvenálás olcsóbb lesz (ma 20 ezer dollár a teljes genomra vonatkozólag), tömegesen végezhetjük, és a betegséget okozó ritka génvariációk nyomára bukkanhatunk – ehhez többezer ember mind a 20 000 génjét szekvenálni kell. Jelenlegi lehetőségeinkre példa Ira Surolia és munkatársai vizsgálata, akik 1500 ember egyetlen génjét (sziálsav-acetilészteráz) szekvenálták, és bebizonyították annak ritka és polimorfikus variánsainak szerepét a gyakori autoimmun betegségekre való fogékonyság kialakításában (Nature, 2010. június). Egy másik példa a 2008-ban indult „1000 genom projekt”, amely ezer ember fehérjekódoló szekvenciáit akarja leírni – ami a teljes genomnak mindössze 1 százaléka.

A kandidáns gének megtalálásában segít a genomika elmúlt öt évének aranystandardja, a teljesgenom-asszociációs vizsgálat (genome-wide association study, GWAS): többezer ember – egészséges és beteg – genomjának szkennelésével, az egy betűnyi változatok (single nucleotide polymorphism, SNP) feltárásával felfedezhetők az egy-egy betegség vagy öröklődő jellegzetesség kialakításában közreműködő, egyenként roppant kicsi hatású (penetranciájú) gyakori genetikai variánsok.

Téves diagnózis?

Ugyanebben a Nature-cikkben vallja be Leonid Kruglyak, az integratív genomika egyik legelismertebb szakértője: „Megszégyenítő érzés, mennyivel bonyolultabb a betegségek genetikája, mint gondoltuk. Elképzelhető, hogy valami egészen alapvető dologgal nem vagyunk tisztában. Mivel a gének szorosan együttműködnek egymással, valószínű, hogy egy-egy öröklődési tényező szerepe nem tárható fel anélkül, hogy ismernénk a többi hatását. A gének és a szabályozó szekvenciák hálózatait és interakcióikat kell vizsgálni. A rendszerbiológia legkomplexebb modelljére van szükségünk. Lehet, hogy a mindennapos betegségek egyáltalán nem mindennapiak, csak az orvostudomány gyűjti egybe a valójában különböző betegségek tüneteit. Ha ritka genetikai variánsok ezrei működnek közre egy-egy betegség létrejöttében és a genetikai háttér radikálisan különbözik az emberek hasonlónak tűnő betegségei esetén, akkor valójában különböző betegségekről kellene beszélni.”

Komplex hálózati modell

A komplex, gyakran előforduló betegségek (pl. depresszió, bipoláris zavar, autizmus, szkizofrénia, Alzheimer-kór, illetve érelmeszesedés, asztma, diabétesz, rák) létrejöttének mechanikus magyarázata helyett a rendszerbiológiai megközelítést kell alkalmazni, ami a gén- és fehérjehálózatok dinamikus működését, a genetikai, környezeti és életmódbeli rizikótényezők egyedi kombinációját vizsgálja, az egymásba fonódó reakcióutakat igyekszik feltárni – írják Alan Aderem és munkatársai az EMBO Molecular Medicine című folyóirat márciusi számában. Vagyis a születőfélben lévő rendszerbiológia a több szintről származó adatok – genomika, transzkriptomika, proteomika, metabolomika stb. – elemzését és komplex hálózati modellbe való integrálását végzi. Az interakciós háló elemzése feltárja azokat a szabályozó molekulákat, amelyeknek központi szerepük van a betegség kialakulása során – még akkor is, ha ezek expressziója esetleg nem változik meg, „pusztán” a velük kölcsönhatásban lévő egyéb fehérjék kifejeződése módosul.

A betegség előrehaladása során változik a szervezet, a szervek, a sejtek és a sejtkompartmentek molekula-összetétele és a molekulák között zajló interakciók is folyamatosan módosulnak – a rendszerbiológia fő kihívása egy olyan hálózati modell létrehozása, amely jól reprezentálja ezt a betegségfolyamatot (a hálózat csomópontjai a különböző molekulák – nukleinsavak, proteinek, metabolitok –, élei pedig az e molekulák között zajló interakciók). A hálózat különböző állapotai a betegség előrehaladását írják le.


A rendszerbiológia egyik ígérete, hogy az elkövetkező évtizedekben olyan diagnosztikai eszközt ad a kezünkbe, amellyel már a korai elváltozást ki tudjuk mutatni, sőt olyan genetikai teszteket, amelyekkel a fogékonyság megállapítható, illetve olyan személyre szabott preventív és terápiás módszereket, amelyekkel a megállapított rizikó csökkenthető, elkerülhető, a hibásan működő hálózatok áthangolódása visszafordítható. Másrészt a jövőben a remények szerint genetikai tesztek révén fogjuk elkülöníteni azokat, akik egy-egy gyógyszerre nem mutatnak pozitív választ, vagy akik különösen érzékenyek egy-egy mellékhatásra.

Génhálózatok, betegséghálózatok

Az elmúlt években több gyakori, kis penetranciájú gént fedeztek fel, amelyek fokozzák egy-egy betegség rizikóját, és egy-két ritka, nagy penetranciájú gént is. Megismerhettünk néhány genetikai polimorfizmust, amelyek valószínűleg felelősek a különböző gyógyszerek esetében megfigyelt eltérő terápiás válaszért vagy a táplálékösszetevők különböző egyénekben kifejtett más-más hatásáért.

Mint Jeffrey Ross írja az Annals of the New York Academy of Sciences egy régebbi számában, nagyon fontos eredmény, hogy bebizonyosodott: a különbözőnek tartott komplex betegségek hátterében közös molekuláris útvonalak találhatók. Így a két leggyakoribb kórkép, az érelmeszesedés és a rák, valamint a diabétesz, az elhízás, a depresszió és az Alzheimer-kór hátterében egyaránt megtalálhatók a sejtproliferációt és az immunrendszert szabályozó útvonalak hibái, a nukleáris transzkripciós faktorok, a növekedésifaktor-receptorok, a sejtadhéziós molekulák, az angiogenezis-modulátorok és a trombolízis proteázainak eltérő expressziója.

Dr. Kazai Anita
a szerző cikkei

hirdetés
Olvasói vélemény: 0,0 / 10
Értékelés:
A cikk értékeléséhez, kérjük először jelentkezzen be!
hirdetés
hirdetés

Könyveink