Tumor-mikrokörnyezet módosítása hosszú nem kódoló RNS-ek alkalmazásával
Az lncRNS-ek nemcsak a terápiás, hanem a korai, noninvazív diagnosztikai módszerek fejlesztésében is ígéretes megközelítést jelenthetnek.
A Gene Expression folyóiratban áprilisi számában jelent meg egy orosz-kínai kutatócsoport review cikke, amelyben a hosszú nem-kódoló RNS-ek (lncRNA; long non-coding RNA), mint a rák korai felismerését és prognózisát segítő biomarkerek potenciálját tárják fel, valamint a terápiás beavatkozások célba juttatásával kapcsolatos kihívásokat ismertetik.
A tumor mikrokörnyezete (TME; tumor microenvironment) egy összetett és dinamikus hálózat, amely tumorsejtekből, immunsejtekből, stromasejtekből, extracelluláris mátrixból (ECM), citokinekből és növekedési faktorokból áll, amelyek egymással kölcsönhatásban befolyásolják a tumorigenezist, a progressziót és az áttétképződést. A hosszú nem kódoló RNS-ek, azaz a 200 nukleotidnál hosszabb nem kódoló RNS-ek osztálya, a közelmúltban jelentős figyelmet kapott a TME-n belüli génexpresszió szabályozásában betöltött szerepe miatt. Hozzájárulnak ugyanis az olyan létfontosságú folyamatokhoz, mint az immunrendszer elkerülése, az angiogenezis, a metabolikus átprogramozás és a rákos őssejtek fenntartása, és hatásuk kiterjed a transzkripciós, poszt-transzkripciós és epigenetikai szintekre.
A most közölt irodalmi áttekintés célja az volt, hogy szintézist adjon az lncRNS-ek szerepéről a TME alakításában, valamint a bennük rejlő terápiás célpont-potenciált is taglalta. A TME-n belüli kulcsfontosságú jelátviteli útvonalak és sejtkölcsönhatások modulálásával az lncRNS-ek részt vesznek a tumor progressziója szempontjából kritikus folyamatokban, mint például az ECM átalakítása, az immunsejtek infiltrációja, az angiogenezis és a stroma-tumor kommunikáció. Az lncRNS-ek közvetítik a tumorsejtek és az őket körülvevő mikrokörnyezet közötti kölcsönhatásokat, befolyásolva a tumor viselkedésének számos aspektusát. Ezek a kölcsönhatások magukban foglalják a tumorsejtek proliferációjának, migrációjának, angiogenezisének és az immunrendszer elkerülésének elősegítését, valamint a stromasejtek aktivitásának modulációját. A tumorsejtek gyakran szekretálnak lncRNS-eket a környező stromába, ahol azok a stroma sejtek receptoraihoz kötődhetnek, és megváltoztathatják azok viselkedését, ezáltal fokozva a tumorsejtek proliferációját és túlélését. A tumorsejtek által szekretált lncRNS-ek például serkenthetik a fibroblasztoknak a tumorasszociált fibroblasztokká (TAF) való átalakulását, fokozva a TME tumorprotumorigén potenciálját.
Ezenkívül az lncRNS-ek befolyásolhatják az immunsejtek működését a TME-n belül az immunszuppresszív körülmények elősegítésével, megkönnyítve a tumor számára az immunrendszer kijátszását. Az angiogenezist is befolyásolhatják azáltal, hogy modulálják az angiogén faktorok expresszióját mind a tumorsejtekben, mind az endotélsejtekben. Ezeken a mechanizmusokon keresztül az lncRNS-ek olyan kulcsfontosságú folyamatokat szabályoznak, mint a tumor növekedése, az áttétképződés és a terápiarezisztencia, ami a tumorbiológia kritikus modulátoraivá teszi őket.
A tumorasszociált fibroblasztok (TAF-ok) a TME kulcsfontosságú stromális összetevői, amelyek befolyásolják a tumor progresszióját és a terápiarezisztenciát. Az lncRNS-ek jelentős szerepet játszanak a TAF-ok és a tumorsejtek közötti keresztkapcsolat közvetítésében. Például a LOC100506114 lncRNS upregulálódik a szájüregi laphámsejtes karcinómából származó TAF-okban, elősegítve a fibroblasztok átalakulását, fokozva a tumorsejtek proliferációját és migrációját. Hasonlóképpen, az olyan lncRNS-ek, mint a MALAT1 TAF-okban történő túlzott reprezentációját a petefészek epithelialis karcinóma sejtek fokozott migrációjával és invazivitásával hozták összefüggésbe.
A TAF-ok a terápiarezisztencia kialakulásában is részt vesznek. Például a DNM3OS lncRNS-t a TAF-ok a nyelőcsőrákban upregulálják, ami fokozza a DNS-károsodásra adott válasz útvonalak aktivitását, hozzájárulva a sugárterápiával szembeni rezisztenciához. Ezek az eredmények rávilágítanak az lncRNS-ek kritikus szerepére a TAF által közvetített tumorprogresszió és a rákkezelésekkel szembeni rezisztencia elősegítésében.
Fontos az lncRNS-ek szerepe az angiogenezisben is, ami a tumor növekedésének és áttétképződésének döntő fontosságú folyamata, mivel a tumorokat a terjeszkedéshez szükséges tápanyagokkal és oxigénnel látja el. Például emlőrákban az NR2F1-AS1 lncRNS korrelál a CD31 és CD34 endotélsejt-markerek expressziójával, elősegítve az angiogenezist. Gyomorrákban az lncRNS PVT1 upregulációja fokozza a VEGFA expresszióját, ami serkenti az angiogenezist, tovább támogatja a tumor növekedését és áttétképző képességét.
Az angiogenezist szabályozó lncRNS-ek célba vétele ígéretes terápiás megközelítést kínál. Például az olyan lncRNS-ek, mint a LINC00173.v1 gátlása bizonyítottan akadályozza az angiogenezist és növeli a tüdőráksejtek kemoterápiával szembeni érzékenységét, ami arra utal, hogy az lncRNS-ek célzott blokkolása megzavarhatja a tumorok vérellátását.
A tumorsejtek és a tumorral asszociálható immunsejtek, például makrofágok, T-sejtek és természetes ölősejtek (NK-sejtek; natural killer sejtek) közötti kölcsönhatás létfontosságú a tumor kezelésre adott válaszának meghatározásában. Az lncRNS-ek központi szerepet játszanak ezen immunsejtek modulálásában a TME-n belül, gyakran megkönnyítve az immunrendszer elkerülését. Például emlőrákban az lncRNS HISLA a tumorasszociált makrofágokból (TAM-ok) exoszómákon keresztül kerül a tumorsejtekbe, elősegítve a glikolízist és az anti-apoptotikus útvonalakat, ami fokozza a tumor túlélését és a kemoterápiával szembeni rezisztenciát. Hasonlóképpen, az olyan lncRNS-ek, mint a NEAT1 és a MALAT1 módosíthatják a T-sejtek immunellenőrzési pontjait, rontva azok működését, és lehetővé téve a tumorok számára, hogy elkerüljék az immunválaszt. Az immunsejtek viselkedésének szabályozásával az lncRNS-ek nemcsak a tumor progressziójához járulnak hozzá, hanem új célpontokat is jelentenek a TME-n belüli immunszuppresszió visszafordítását célzó terápiás beavatkozásokhoz.
Ezen felül az exoszómák, a sejtek által kibocsátott kis vezikulumok, kulcsszerepet játszanak a TME-n belüli sejtek közötti kommunikációban. Az exoszómákba kapszulázott lncRNS-ek átkerülhetnek a tumor- és stromasejtek között, és olyan folyamatokat modulálnak, mint az angiogenezis, a metasztázis és a kemoterápiás rezisztencia. Például a CRNDE lncRNS a TAM-okból exoszómákon keresztül kerül a gyomorrákos sejtekbe, ahol elősegíti a PTEN, egy tumorszuppresszor gén degradációját, ezáltal fokozza a tumorsejtek túlélését és a kemoterápiával szembeni rezisztenciát. Az lncRNS-ek exoszómákon keresztül történő átvitele nemcsak a tumor progresszióját segíti elő, hanem a terápiás beavatkozás lehetséges útját is jelenti. Az exoszomális lncRNS-ek célzott kezelése megzavarhatja a TME-n belüli pro-tumorigén kölcsönhatásokat, ezáltal gátolhatja a tumor növekedését és javíthatja a kezelés eredményeit.
Az lncRNS-ek ígéretes biomarkerek a rák diagnózisában és prognózisában szövetspecifikus expressziós mintázatuk és a testfolyadékokban való stabilitásuk miatt. Jelentős lehetőségeket kínálnak a rák nem invazív módszerekkel végzett korai felismerésére. Az lncRNS-eket továbbá terápiás célpontokként is vizsgálják a tumor és a stroma közötti kölcsönhatások blokkolására, a gyógyszerrezisztencia letörésére és a meglévő kezelések, például a kemoterápia és az immunterápia hatékonyságának fokozására. Jelenleg is folyamatban vannak olyan, kifejezetten a TME-ben lévő lncRNS-eket célzó módszerek fejlesztései, mint az antiszensz oligonukleotidok, az RNS-interferencia és a CRISPR-alapú technikák.
Az lncRNS-ek terápiás célú felhasználása azonban továbbra is kihívást jelent, többek között a specificitás biztosítása, a célponton kívüli hatások minimalizálása és a hordozórendszerek optimalizálása miatt, ám a nanotechnológia és a CRISPR-alapú platformok fejlődése a jövőben ígéretes megoldásokat kínálhat ezekre a kihívásokra.
Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:
lncRNAs shape the tumor microenvironment and drive cancer development
Tumor Microenvironment Dynamics: The Regulatory Influence of Long Non-coding RNAs
Irodalmi hivatkozás:
Beylerli, O., et al. (2025). Tumor Microenvironment Dynamics: The Regulatory Influence of Long Non-coding RNAs. Gene Expression. doi.org/10.14218/ge.2024.00069.
