Nem biztos, hogy az amiloid plakkok eltávolítása lehet az Alzheimer-kezelések sikerének kulcsa
A plakkokat eltávolító kezelések ugyanis az egészséges amiloid-béta szintjét is növelték, márpedig lehet, hogy ez hatásosságuk lényege.
A Brain folyóiratban szeptember 11-én jelent meg a University of Cincinnati kutatóinak cikke, amelyben az Alzheimer-kór patogenezisében a mai napig egyik uralkodó felfogásnak számító amiloid teóriát kérdőjelezték meg. Vizsgálataik eredményeiből azt a következtetést vonták le, hogy nem a képződő oldhatatlan amiloid-béta plakkok mennyisége, hanem az oldható amiloid-béta 42 (Aβ42) mennyisége a fő faktor a kognitív hanyatlás, a demencia elkerüléséhez. Ez a kutatók szerint egyben azzal a következtetéssel is jár, hogy az újonnan engedélyezett Alzheimer-kór kezelésére kifejlesztett gyógyszerek hatása nem a már megtelepedett plakkok eltávolítása miatt jelentkezik, hanem az alkalmazásukkal párhuzamosan (nem is szándékoltan, inkább egyfajta mellékhatásként) megemelkedő amiloid-béta 42 mennyiségnek köszönhető.
Évtizedek óta uralkodó teória az Alzheimer-kór patogenezisének magyarázatára az úgynevezett amiloid-elmélet, amely szerint a 42 aminosavból álló, amiloid-béta 42 (Aβ42) nevű fehérje amiloid plakkoknak nevezett csomókká keményedik, és ezek a plakkok károsítják az agyat a kognitív funkciók lerontásával, így alakul ki az Alzheimer-kór. A mostani kutatást vezető Alberto Espay és csapata azt feltételezte, hogy az agyban lévő normális, oldható Aβ42 döntő fontosságú az idegsejtek egészségéhez, és hogy az Alzheimer-kór hátterében nem a plakkok felhalmozódása, hanem az oldható Aβ42 elvesztése áll. Ezt a feltevést támasztják alá azok a korábbi, publikált kutatási eredmények, amelyek szerint a demencia nem akkor következik be, amikor a plakkok szintje magas, hanem amikor a „normális” Aβ42 szintje nagyon alacsonyra csökken.
Espay kutatásai szerint az Aβ42 oldhatatlan plakkokká való átalakulása az agy biológiai, metabolikus vagy fertőző stresszre adott normális válaszának tűnik.
“A legtöbbünk agyában az öregedés során amiloid plakkok halmozódnak fel, és mégis relatíve nagyon kevés embernél alakul ki demencia”, nyilatkozta Espay, a UC Gardner Idegtudományi Intézet neurológus professzora. “Mégis, továbbra is a plakkok állnak a figyelem középpontjában a különböző biomarkerek és a terápiás stratégiák fejlesztése terén.”
A közelmúltban több olyan új monoklonális antitest hatóanyagú gyógyszert hagytak jóvá, amelyek célja az amiloid eltávolítása az agyból, és ezeknél a készítményeknél a klinikai vizsgálatok a kognitív hanyatlás csökkenését is kimutatták. Espay és munkatársai azonban azt vették észre, hogy ezek a gyógyszerek akaratlanul is növelték az oldható Aβ42 szintjét. Az amiloid plakkok önmagukban nem okoznak Alzheimer-kórt (vannak teljesen egészséges kognitív funkciókkal rendelkező idős emberek, akiknek rengeteg plakk mutatható ki az agyban képalkotó vizsgálatokkal), de ha az agy túl sokat termel belőle a fertőzések, toxinok vagy biológiai változások elleni védekezés során, akkor az a probléma, hogy nem tud elegendő „normális” Aβ42-t termelni, aminek következtében a szintje egy kritikus küszöbérték alá csökken. Ekkor jelentkeznek a demencia tünetei.”
A kutatócsoport közel 26 ezer olyan beteg adatait elemezte, akiket ezen új antitest-kezelések valamelyikében, az összesen 24 randomizált klinikai vizsgálatban vettek részt, felmérve a kognitív károsodást és az Aβ42 szintjének különbségeit a kezelés előtt és után. Azt találták, hogy a kezelés utáni magasabb Aβ42-szintek egymástól függetlenül lassabb kognitív károsodással és klinikai hanyatlással járnak együtt.
“Minden történetnek két oldala van; még annak is, amit magunknak meséltünk arról, hogyan működnek az anti-amiloid kezelések; eddig úgy hittük, hogy az amiloid szintjének csökkentése a kulcs”, mondta Espay. ”Valójában mellékhatásként az Aβ42 szintjét is emelik. Még ha ez nem is szándékos, ezért lehet egészségügyi hasznuk. Tanulmányunk azt mutatja, hogy az anti-amiloid vizsgálatokban a kognitív kimenetelekben bekövetkező változásokat legalább olyan jól megjósolhatjuk az Aβ42 növekedése, mint a teljes amiloidszint csökkenése alapján.”
Espay szerint ezek az eredmények jól illeszkednek az Alzheimer-kór kiváltó okával kapcsolatos nagyobb hipotézisébe, mivel az Aβ42 szintjének növekedése a jelek szerint javítja a kognitív képességeket.
“Ha az Alzheimer-kór valódi kiváltó oka a normál térszerkezetű fehérje elvesztése, akkor annak növelésének előnyösnek kellene lennie, és tanulmányunk pontosan azt mutatta ki, hogy ez így van. Ennek van is értelme: az Aβ42 szintjének növelése a normál tartományba kifejezetten kívánatos.”
Espay azonban úgy véli, hogy ezek az eredmények egyfajta rejtélyt is jelentenek az orvosok számára, mivel az amiloid eltávolítása az agyból toxikus hatású lehet, és az antitest-kezelést követően az agy gyorsabb zsugorodásával járhat.
“Adjunk a betegeknek egy fehérjék ellen irányuló kezelést, hogy növeljük agyi fehérjeszintjüket? Azt hiszem, a cél az Aβ42 növelése lenne, de ez nem szentesíti a jelenlegi eszközt, vagyis az amiloidszint csökkentését”, összegzett Espay. “Ezért a jövőben olyan terápiák kifejlesztésére összpontosítunk, amelyek közvetlenül növelik az egészséges Aβ42-szintet anélkül, hogy az amiloid plakkokat céloznák.”
Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:
Study links protein increases to cognitive improvement in Alzheimer's
Increases in amyloid-β42 slow cognitive and clinical decline in Alzheimer’s disease trials
Irodalmi hivatkozás:
Abanto, J., et al. (2024) Increases in amyloid-β42 slow cognitive and clinical decline in Alzheimer’s disease trials. Brain. doi.org/10.1093/brain/awae216.
