Mutációs atlasz az öregedés és a daganatos betegségek tanulmányozására
Egy ultra-pontos szekvenálási módszerrel sikerült minden eddiginél jobban feltárni az öregedés folyamata és a tumorok képződése során szerepet játszó szomatikus mutációkat.
A Nature folyóiratban jelent meg a Wellcome Trust Sanger Institute kutatóinak cikke, amelyben arról számoltak be, hogy egy továbbfejlesztett DNS-szekvenálási technológia, a NanoSeq alkalmazásával sikerült részletes képet alkotni az emberi szövetekben az öregedés során természetesen kialakuló szomatikus mutációkról. Ez az ultra-pontos szekvenálási módszer lehetővé tette, hogy a kutatók az eddigi legnagyobb mintaszámú vizsgálatban feltárják a mutációk szerepét az egészséges szövetekben, valamint betekintést nyerjenek a daganatos folyamatok legkorábbi molekuláris lépéseibe.
A célzott NanoSeq technikát több mint ezer önkéntes jelentkező szájüregből vett nyálkenetén és vérmintáin alkalmazva a kutatócsoport rendkívül gazdag mutációs tájképet tárt fel. Az elemzett minták az életkor, a dohányzási szokások, az alkoholfogyasztás, az életmód és a rákkeltő anyagoknak való kitettség szempontjából is széles spektrumot képviseltek. Az eredmények szerint az emberi sejtek az életkor előrehaladtával természetes módon halmoznak fel DNS-elváltozásokat, azaz szomatikus mutációkat. Bár ezek többsége biológiailag közömbös, egyes mutációk proliferációs előnyt biztosítanak, ami klonális sejtcsoportok kialakulásához vezethet. Ezek a klónok bizonyos esetekben a tumoros transzformáció korai szakaszát jelenthetik, de szerepet játszhatnak az öregedés és más krónikus betegségek patogenezisében is.
A tumorszövetekben előforduló mutációk azonosítása viszonylag egyszerű, azonban az egészséges szövetekben jelen lévő ritka mutációk kimutatása technikai kihívást jelentett a korábbi szekvenálási módszerek korlátozott pontossága miatt. A NanoSeq továbbfejlesztése révén a kutatók képesek voltak pontosan mérni a mutációs rátákat, feltérképezni a mutációs mintázatokat, valamint azonosítani az ún. driver mutációkat, amelyek kulcsszerepet játszanak a sejtek transzformációjában.
A vizsgálat során több mint 340 ezer mutációt azonosítottak, köztük több mint 62 ezret olyan génekben, amelyek tumorok kialakulásának folyamataihoz köthetők. Összesen 49 gént találtak pozitív szelekció alatt állónak, köztük a jól ismert TP53 gént is, amelynek mutációi gyakran előfordulnak különböző tumorokban. A kutatás során egyértelmű mutációs mintázatokat is feltérképeztek, amelyek összefüggést mutattak az öregedéssel, a dohányzással és az alkoholfogyasztással. A dohányzás például fokozott mutációs aktivitást eredményezett a NOTCH1 génben, valamint a mutáns klónok intenzívebb proliferációját. Az alkoholfogyasztás szintén jellegzetes DNS-változásokat hagyott hátra, azonban a legtöbb mutált klón mérete kicsi maradt, és nem mutatott progresszív növekedést, ami arra utal, hogy bár a mutációk gyakoriak, a sejtek többsége nem válik tumorossá.
A nagyszámú mintavétel és a NanoSeq technológia kombinációja lehetővé tette, hogy a kutatók minden eddiginél részletesebb képet kapjanak arról, miként alakulnak ki és fejlődnek a szomatikus mutációk az egészséges szövetekben. Az eredmények új lehetőségeket nyitnak a DNS-t érintő környezeti, életmódbeli és öröklött tényezők hatásának közvetlen mérésére, valamint a rákmegelőzés és korai diagnosztika területén is jelentős előrelépést jelentenek.
A NanoSeq továbbfejlesztett változata jelenleg a Sanger Intézet több rákbiológiai és humángenetikai kutatásának alapját képezi. Egy másik, szintén a Nature folyóiratban megjelent tanulmányban a kutatók a spermiumsejtekben előforduló káros DNS-változások genomon belüli akkumulációját vizsgálták az életkor előrehaladtával. A NanoSeq kiemelkedő pontossága lehetőséget teremt annak feltárására, hogy a környezeti és életmódbeli tényezők miként befolyásolják a genetikai kockázatokat a következő generációkban.
Dr. Andrew Lawson, a tanulmány társ-első szerzője kiemelte, hogy a célzott NanoSeq technológia alapvetően átalakította a szomatikus mutációk vizsgálatának lehetőségeit mind az egészséges, mind a beteg szövetekben. A módszer révén megkezdődhetett a daganatok kialakulásának legkorábbi molekuláris eseményeinek feltérképezése, valamint az öregedéshez és egyéb betegségekhez kapcsolódó mutációk szerepének megértése. Dr. Federico Abascal hozzátette, hogy ez a tanulmány az eddigi legnagyobb mintaméretű olyan vizsgálat, amely az öregedés, a dohányzás, az alkoholfogyasztás, a biológiai nem és más kockázati tényezők hatását vizsgálta az emberi szövetekben felhalmozódó szomatikus mutációkra. A feltárt mutációs atlasz a jövőben a daganatos megbetegedések kockázatának mérhető biomarkereit azonosíthatja, lehetővé téve a korai és célzott beavatkozásokat.
Dr. Pantelis Nicola szerint bár egy ilyen nagyszabású kohorsz kezelése jelentős logisztikai kihívást jelentett, a NanoSeq technológia révén most már lehetőség van minden típusú szomatikus mutáció kimutatására, ami új távlatokat nyit a nagyléptékű epidemiológiai vizsgálatok előtt.
Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:
Improved genetic tool reveals hidden mutations that can drive cancer
Irodalmi hivatkozás:
Iñigo Martincorena, Somatic mutation and selection at population scale, Nature (2025). DOI: 10.1038/s41586-025-09584-w. www.nature.com/articles/s41586-025-09584-w.
Raheleh Rahbari, Sperm sequencing reveals extensive positive selection in the male germline, Nature (2025). DOI: 10.1038/s41586-025-09448-3. www.nature.com/articles/s41586-025-09448-3
