Köldökzsinórból levett őssejtek a Crohn-betegség kezelésében
Az eBioMedicine folyóiratban április 22-én jelent meg a Shanghai East Hospital kutatóinak cikke, amelyben azt vizsgálták, hogy a humán köldökzsinórból származó mesenchymális őssejtek (hUC-MSC-k; human umbilical cord-derived mesenchymal stem cells) képesek-e gyógyítani a Crohn-betegségben (CD) szenvedő betegek luminális fekélyeit.
A humán köldökzsinór MSC-k a korábbi időszakban nagy népszerűségre tettek szert immunmoduláló képességük, begyűjtésük egyszerűsége, valamint alacsony immunológiai eredetű kilökődési kockázatuk miatt.
A mostani vizsgálatban a kutatók először állati modellszervezeteken (4,6-trinitrobenzol-szulfonsavval [TNBS] indukált vastagbélgyulladás patkánymodellben) értékelték a hUC-MSC terápia hatékonyságát és biztonságosságát. A betegségaktivitási indexet (DAI) a testsúlycsökkenés, a széklet állaga és a székletvér értékek összeadásával számították ki, ezen felül meghatározták a vastagbél makroszkópos károsodási indexét (CMDI), és a vastagbél minták mikroszkópos elemzésével szövettani pontszámokat (HPS; histopathological scores) állapítottak meg.
Ezt követően 2020 és 2023 között 17 refrakter Crohn-beteggel végeztek nyílt elrendezésű klinikai vizsgálatot. A résztvevők először kolonoszkópiás eljárással hUC-MSC-k helyi submucosalis injekciót (60×106 sejt/10 ml) kaptak, majd a következő napon 1,0 × 106 hUC-MSC/kg/100 ml intravénás adagot. A vizsgálatba 18-75 év közötti, legalább 3 hónapja fennálló, közepesen súlyos Crohn-betegséggel, 220-450 közötti kiindulási CDAI-pontszámmal és endoszkópos fekélyekkel rendelkező egyének vettek részt. Ezek a betegek nem reagáltak a hagyományos vagy fejlett kezelésekre, köztük immunmodulátorokra és biológiai készítményekre. A kutatók 24 héten át követték a betegeket, laboratóriumi és klinikai markereiket a 0., 4., 8., 12. és a 24. héten mérték. A vizsgálat kezdetén endoszkópos vizsgálatokat végeztek, majd 12 hét elteltével nyálkahártya-mintákat vettek az elváltozás széléről RNS-szekvenálás céljából. A kutatók kizárták azokat a személyeket, akiknek a kórtörténetében terhesség, Crohn-betegséggel kapcsolatos szövődmények, társbetegségek, korábbi műtétek, ellenőrizetlen fertőzések vagy rákos megbetegedések szerepeltek az elmúlt öt évben.
A kutatók reverz transzkriptáz PCR (RT-PCR) segítségével mérték a gyulladásos és a bélbarrier-funkcióval kapcsolatos gének aktivitását, valamint génontológiai (GO) elemzést végeztek, illetve ELISA teszteket alkalmaztak a TSG-6 expressziójának meghatározására (48 órás lipopoliszachariddal (LPS), interferon-gammával (IFNγ) és TNF-alfa (TNFα) végzett stimulációt követően).
A preklinikai vizsgálatokban a hUC-MSC-k az állati modellszervezeteknél növelték a testsúlyt, miközben csökkentették a DAI, CMDI és HPS pontszámokat, valamint jelentősen csökkentették a bélnyálkahártya károsodását, az ödémát, a hiperémiát és a fekélyeket.
A humán klinikai vizsgálatban a helyi és submucosalis hUC-MSC injekciók a bélfekélyek regresszióját eredményezték. A résztvevők közül nyolc (47%) endoszkópos választ mutatott (a SES-CD-pontszámok ≥50%-os javulása), három (18%) pedig nyálkahártya-gyógyulást, a laboratóriumi és klinikai markerek párhuzamos javulásával, jelentős mellékhatások nélkül.
A humán köldökzsinórból származó MSC-k növelték a bélbarrier integritásával asszociálható transzkriptek mennyiségét, miközben elnyomták a gyulladásos bélnyálkahártya-útvonalakkal kapcsolatos transzkripteket, beleértve a TNF-α, az interleukin-17 (IL-17) és a toll-like receptor (TLR) jelátvitelt. A kezelés drámaian megnövelte a bélhámban a tight junction fehérjék [E-cadherin (CDH1), zonula occludens-1 (ZO1) és claudin-1 (CLDN1)] RNS-szintjét és a bél pro-inflammatorikus génjeit (TNF-α, IL-1β és IL-6). Továbbá a hUC-MSC-k csökkentették a THP1 által kiváltott M1 makrofág polarizációt és a TNF-α, IL-1β és IL-6 hírvivő RNS (mRNS) expresszióját. A humán köldökzsinórból nyert MSC-k ezen felül Crohn-betegekből származó bélnyálkahártya sejtekben elnyomták a JAK/STAT foszforilációt.
A vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy a hUC-MSC-k submucosalis injekciózása kolonoszkópiás majd intravénás adagolással csökkentette a TNBS által okozott vastagbélgyulladást patkányok körében. A TSG-6 felszabadulása hozzájárulhat a terápiás hatáshoz a JAK/STAT foszforiláció gátlásával, az M1 makrofág polarizáció csökkentésével és a bélbarrier funkció javításával.
A közepesen vagy erősen aktív Crohn-betegségben szenvedő egyéneknél a hUC-MSC kezelés klinikai remissziót és a bélfekélyek gyógyulását eredményezte. A STAT1, az M1 makrofágokhoz kapcsolódó specifikus markerek és a pro-inflammatorikus faktorok expressziója a bélnyálkahártyában jelentősen csökkent a terápiát követően. A kutatók szerint a kedvező eredmények ellenére is további kutatásokra van szükség a hUC-MSC kezelés hatékonyságának pontosabb megállapításához, valamint a terápia mögöttes immunológiai folyamatainak leírásához.
Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:
Therapeutic potential of human umbilical cord-derived mesenchymal stem cells in Crohn’s disease
Irodalmi hivatkozás:
Qinjuan Sun et al., (2024) hUC-MSCs therapy for Crohn’s disease: efficacy in TNBS-induced colitis in rats and a pilot clinical study, eBioMedicine, doi: https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2024.105128. https://www.thelancet.com/journals/ebiom/article/PIIS2352-3964(24)00163-4/fulltext
